腸-肝軸在炎症性腸病發病機制中的作用

炎症性腸病（IBD）包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），是一種病因和發病機制未明的慢性複發性腸道炎性疾病，肝膽系統癥狀是其最常見的腸外表現。近期報告指出，1.4%~7.5%的IBD患者伴發原發性硬化性膽管炎（PSC），而70%~80%的PSC患者在病程中出現IBD，提示IBD與肝腸病變可能存在相互關聯的發病機制。腸道與肝臟在結構和功能上緊密聯繫、相互影響，稱之為「腸-肝軸」。研究發現，膽汁酸腸肝循環異常、腸道細菌和內毒素移位以及淋巴細胞歸巢紊亂可能通過腸-肝軸參與IBD的發病。本文就腸-肝軸在IBD發病機制中的作用作一綜述。

一

腸-肝軸概述

腸道和肝臟具有相同的胚胎學起源，在整個生命過程中，肝臟分別通過門靜脈系統和膽管系統與腸道維持著直接的輸入和輸出關係。而腸道淋巴細胞起源於發育中的肝臟，這為腸肝間淋巴細胞歸巢和再循環提供了解剖學的理論基礎。75%~80%的肝臟血供來源於腸道，正常情況下，細菌及其產物和各類抗原等腸源性物質僅少量穿過腸黏膜屏障經門靜脈進入肝臟，激活肝臟的固有免疫系統和少量適應性免疫細胞，維持免疫耐受並抵抗感染。此外，肝臟通過膽管分泌膽汁至腸道，調節物質代謝和腸道微生物組成。

1998年，Marshall正式提出了「腸-肝軸」的概念，認為機體在受到強烈打擊後，正常腸道屏障功能受損並伴隨腸道免疫系統的主要抗炎作用缺失，導致腸道細菌移位和大量內毒素吸收進入門靜脈血流和體循環，激活Kupffer細胞，促進促炎細胞因子釋放，從而引發不可控的系統性炎症反應，正反饋加重腸黏膜損傷甚至影響遠隔器官。隨著「腸-肝軸」學說逐漸被廣泛認可，腸肝相互作用已成為消化系統疾病發病機制和治療應用中的研究熱點。

二

膽汁酸與IBD

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膽汁酸的腸肝循環

膽汁酸是膽固醇代謝的終產物，是機體腸-肝軸的重要成分。機體的膽汁酸庫共約3~5g，遠遠無法滿足機體的需求，故藉助有效的腸肝循環機制使有限的膽汁酸能反覆利用。約95%排入腸道的膽汁酸可在腸道被重吸收，其餘5%則是每天隨糞便排出的最少損失量。結合型膽汁酸在迴腸末端通過主動轉運被有效地重吸收，少量未結合型膽汁酸在小腸和結直腸中通過被動擴散被重吸收。肝細胞則通過與門靜脈血流直接接觸的基底側膜攝取循環膽汁酸。大部分循環膽汁酸通過環氧化物酶介導的Na+依賴性主動轉運被肝細胞重吸收，僅約25%通過Na+非依賴性機制被重吸收。在肝臟內，未結合型膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結合成為結合型膽汁酸，並與重吸收、新合成的結合型膽汁酸再次隨膽汁進入腸道。上述膽汁酸在腸道和肝臟之間循環流動的過程即為膽汁酸的腸肝循環。

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膽汁酸受體介導的肝腸免疫失調

除促進脂肪乳化、腸道吸收脂肪和脂溶性維生素的功能外，膽汁酸還能作為一種信號分子，通過與特殊的細胞受體結合，調節肝腸免疫應答。G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5） 和法尼酯衍生物X受體（FXR） 是多種膽汁酸受體中尤為重要的兩種受體。TGR5在整個腸道中的表達水平較高，尤以回結腸為甚; 而在肝臟中的表達水平較低，主要集中表達於肝竇內皮細胞、膽囊上皮細胞和Kupffer細胞。激活TGR5能通過抑制核因子（NF）-кB，減少Kupffer細胞釋放促炎細胞因子如白細胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）-α。由此可見，膽汁酸的腸肝循環異常可導致FXR和TGR5受抑或過度活化，從而影響IBD中腸肝病變進程，但具體機制仍有待進一步探討。

三

腸道細菌、內毒素與IBD

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腸道細菌移位與內毒素信號轉導

腸上皮細胞是機體一道重要的天然屏障，能阻止包括細菌和內毒素在內的多種有害物質穿過腸黏膜進入血液。當腸黏膜屏障受損時，腸道上皮的通透性增加，為腸道菌群及其產物移位進入肝臟提供了合適的門戶。內毒素是位於革蘭陰性細菌細胞壁上的一種複雜成分，也稱為脂多糖（LPS）。LPS的獨特分子結構組成脂質A、核心寡糖和O-特異性多糖易被宿主的防禦系統所識別，如被LPS 結合蛋白（LBP）、CD14、Toll 樣受體4（TLR4）和髓樣分化蛋白MD2組成的核心受體複合物所識別，觸發細胞內信號級聯反應。TLR4屬於TLR家族，被外源性配體LPS激活後，可通過髓樣分化因子88（MyD88）依賴型或非依賴型方式啟動下游信號通路。MyD88依賴型信號通路主要以IкB激酶途徑激活NF-кB和以絲裂原活化蛋白激酶（MAPK） 途徑激活激活蛋白1（AP-1），進而調節促炎細胞因子和免疫功能相關基因的表達。MyD88非依賴型信號通路由Toll /白細胞介素1 受體結構域所介導，後者可活化干擾素調節因子3 （IRF-3），誘導IFN-β表達。

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內毒素通過腸-肝軸引發肝腸病變

在肝臟，肝細胞和多種非實質細胞均表達TLR4，包括Kupffer細胞、肝星狀細胞、膽管上皮細胞和肝血竇內皮細胞。正常情況下，Kupffer細胞和肝細胞負責清除不斷通過門靜脈進入肝內的腸源性LPS，導致肝臟對LPS高度耐受，因此健康肝組織內TLR4的表達水平極低。一旦超過正常的免疫耐受閾值，肝內TLR4表達上調，LPS立即激活多種細胞內的TLR4信號通路，釋放一系列促炎細胞因子，引發炎症反應和組織損傷。早在1977 年的個案報道發現，在UC 患者門靜脈和體循環中，經LAL法檢測顯示內毒素水平升高。Gbele等的研究在實驗性非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 小鼠中發現，以DSS誘發腸道炎症會促進LPS移位、抑制腸道抗菌肽，導致肝臟炎症增強、肝纖維化進程加快以及促纖維化基因表達上調。肝內出現的LPS一方面可增加肝臟和腸道中微血管的通透性，另一方面可反過來促進腸道細菌移位，形成惡性循環。由LPS誘導產生的肝源性炎性細胞因子，不但能使腸道上皮細胞緊密連接中斷，提高腸道滲透性; 而且能下調肝細胞內膽汁的生成，使膽汁酸分泌減少，加重腸道內微生態紊亂。膽汁酸具有抑菌的功能，可損傷細菌細胞膜或DNA、造成蛋白質錯誤摺疊或變性、引起氧化應激等，影響腸道微生物群落的結構。Duboc等的研究發現，IBD患者中由腸道菌群失調引發的腸腔內次級膽汁酸減少，會減弱後者對腸道上皮細胞的保護作用，增強腸道上皮細胞炎性反應，可能使IBD 惡化。上述研究提示，腸道細菌和內毒素移位不但能引起肝臟損傷，而且能進一步加重腸道病變，可能是IBD發病機制中的重要環節。

四

淋巴細胞歸巢與IBD

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淋巴細胞歸巢的機制

肝腸免疫以腸肝間淋巴細胞歸巢/再循環為基礎，近年已成為腸-肝軸研究的熱點。淋巴細胞歸巢指血液中淋巴細胞選擇性穿過高內皮微靜脈（HEV） ，趨向遷移並定居於外周免疫器官的特定區域或組織的過程。淋巴細胞表面不同的黏附分子（又稱歸巢受體）與特定組織表面的黏附分子（又稱地址素）相互作用，決定該細胞的去向。淋巴細胞接受抗原刺激後活化，分泌一系列炎性介質，啟動炎症反應並募集更多效應細胞，從而增強免疫應答。正常情況下，CC趨化因子配體25（CCL25）和黏膜地址素細胞黏附分子1（MAdCAM-1）限制性表達於腸道，各自識別淋巴細胞表面的CC趨化因子受體9（CCR9）和整合素α4β7，募集CCR9+α4β7+T細胞至腸道黏膜; 而血管黏附蛋白1（VAP-1） 結構性表達於肝臟血管和血竇內皮細胞，招募表達相應歸巢受體的淋巴細胞遷移至肝臟。

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黏附分子表達異常導致腸肝間淋巴細胞歸巢紊亂

近年研究發現，腸肝間淋巴細胞歸巢紊亂可能參與IBD腸道炎症和肝膽病變的發生。一方面，在IBD患者中原本特異性表達於腸道和肝臟的地址素出現交叉表達。有研究發現，IBD患者的肝臟內皮細胞表面CCL25和MAdCAM-1表達上調，募集存活期長的記憶T細胞至肝臟，進而引起肝臟併發症。另一方面，淋巴細胞表面歸巢受體的表達並非是一成不變的。有研究指出，CD8+T細胞並不穩定，當其在不同的組織區域被再激活時，可重新編碼歸巢受體，從而改變效應細胞的遷移途徑。T細胞表面歸巢受體的表達具有可塑性是由全反式維甲酸（ATRA）調控所致，ATRA能提高T細胞表面CCR9和α4β7的表達。以往認為僅腸相關淋巴組織（GALT）中表達視黃醛脫氫酶基因的樹突細胞才能產生ATRA。然而近年研究發現，肝臟也具有產生ATRA並誘導循環淋巴細胞向腸道遷移的能力。

五

結語與展望

IBD是一種多病因引起的異常免疫介導性疾病，可伴發肝膽系統病變。目前研究表明，膽汁酸減少、腸道細菌和內毒素大量移位進入肝臟以及淋巴細胞歸巢紊亂可通過腸-肝軸影響肝腸免疫，破壞兩者正常的免疫防禦功能，誘發和加重炎症反應。這有助於為臨床診斷和治療IBD提供新方向，如膽汁酸減少能否作為IBD新的預測因子，針對歸巢受體和地址素的新型抗體和拮抗劑是否對IBD具治療價值等。此外，膽汁酸穩態改變是IBD的直接病因還是腸道菌群失調引起的繼發性改變？肝源性致炎因子通過何種具體途徑加重腸黏膜屏障損傷？哪些信號分子介導腸肝表面黏附分子異常表達？改善肝臟功能是否對治療腸道病變有益等？這些問題尚需行進一步的深入研究。

本文摘自：施瑩瑩，陳穎偉. 腸-肝軸在炎症性腸病發病機制中的作用.胃腸病學.2018,23（7）:429-432.

作者：施瑩瑩1，陳穎偉1，2上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科1，上海市小兒消化與營養重點實驗室2

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