《轉》訪復旦大學腫瘤醫院王建華教授：談20年的抗癌之路！

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作者：Zoe

導 讀

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癌症離我們真的遙不可及嗎？不。國家癌症中心的最新數據統計，2014年全國有大約380萬例的人被確診為惡性腫瘤。這是個什麼概念呢？就是說每天有1萬例的人被確診癌症。數據中顯示，肺癌的發病率和死亡率又一次爭占首位，而紅顏殺手乳腺癌，已經佔據了所有女性惡性腫瘤的16.8%，無數科學家都投身於抗癌這個漫長的「壁壘攻堅戰」。轉化醫學網有幸採訪到了復旦大學腫瘤醫院的資深研究員王建華教授，請他來談一談他20年來所投身的「道阻且長」的抗癌之路。

問

1、王教授，您好。當今腫瘤的發病和死亡率居高不下，作為復旦大學腫瘤醫院的資深研究員，腫瘤篩查具體包含哪些方面？臨床應用效果如何？

答

隨著人們生活水平的不斷提高，國人的健康意識也在日漸提升。年度體檢不再是富人的「專屬」，許多老年人都躋身其中。的確，癌症如果可以得到早診早治，大多數病人可以取得較滿意的預後，不再談癌色變。如常見的胃癌，其實90%的早期胃癌患者都可被治癒，但是進展期的胃癌患者5年存活率不到20%。那時就真的是回天無力了。再比如腸癌，95%的大腸癌是腸息肉演變而來，它從正常粘膜到息肉，癌變，往往需要5-15年，甚至數十年，只要我們在它癌變之前找到它並消滅它，病人是可以高枕無憂的。所以腫瘤早期篩查至關重要。

腫瘤篩查包括化驗檢驗（三大常規）以及相關的影像學檢查，如果從全身角度來說，最好的方法是進行petCT檢查。然而這種篩查方式價格不菲，所以未能得到普及。腫瘤標誌物檢測也是腫瘤初篩的較有效方法，常用於高危人群的篩查。如神經元特異性烯醇化酶(NSE)和癌胚抗原(CEA)測小細胞肺癌，甲胎蛋白(AFP)篩查原發性肝癌，前列腺特異性抗原(PSA)篩查50歲以上男性的前列腺癌，高危型HPV人乳頭瘤病毒，篩查宮頸癌，CA12.5糖蛋白篩查50歲以上婦女的卵巢癌，CA19.9篩查腸癌，CA15.3篩查乳腺癌等。如果體檢中發現這些腫瘤標誌物異常升高，沒有明顯癥狀和體征，那就得警惕了，及時進行複查，隨訪，如果持續增高應立即就診。

問

2、我們了解到，前列腺癌的發病率逐年增高，能談一談腫瘤微環境在前列腺癌發生髮展中扮演了什麼樣的角色嗎?

答

我在美國讀博士後期間，從事了5-6年時間的前列腺癌研究。總體上講，我們國家的前列腺癌與西方國家略有差異，骨轉移惡性程度與西方不同，這可能與人種有關。目前，前列腺癌已躍居我國男性泌尿系統發病率第一位的惡性腫瘤，可謂是兇險異常。其發病特別是以大城市居多，這可能是由於人口老齡化加劇及大城市醫療衛生條件較好，診出率因此而增高。

前列腺癌在發展轉移過程中，不僅受癌細胞本身的影響，更與其周圍的基質細胞，主要是成纖維細胞，免疫炎症細胞等所構成的微環境密切相關。為什麼會出現骨轉移呢？我們團隊研究提示這與前列腺癌細胞上一些高表達的趨化因子受體有關。如高表達趨化因子受體CXCR4的前列腺癌細胞具有很高的惡性表型，當這些癌細胞從血管向骨的轉移過程中，骨細胞上表達其對應配體稱之為SDF-1(CXCL12),趨化性吸引前列腺癌細胞穿過血管定位在骨組織，在條件合適時大量擴增產生骨損傷。

我們研究也揭示前列腺癌骨轉移也與周圍的基質細胞存在一定關係，這說明微環境在前列腺癌發展過程中起著一定作用。形象地說，前列腺癌細胞相當於一粒種子，它要生根發芽需要土壤，而骨恰恰投其所好，為它提供了最合適的土壤。當然這只是初步機制，還有一些複雜因素在微環境過程中，在前列腺癌發展轉移過程中起著重要作用。

問

3、關於腫瘤異質性的形成及作用，您是如何理解的？

答

前面提到血清標誌物的檢測，其特異性和敏感性都難以做到100%，其影響因素與腫瘤異質性有很高的關聯。我們討論腫瘤異質性包括兩個方面：一個是腫瘤細胞本身的異質性；另一個是腫瘤微環境中基質細胞的異質性。因此試圖用一個標誌物把整個異質性的腫瘤識別出來，勢必會遇到阻力。不同腫瘤表型，同一類型腫瘤在病人體內的不同發展階段，在增生階段和惡性轉移階段均表現為異質性。例如前列腺癌細胞本身存在的異質性，必然影響其周圍基質細胞，如成纖維細胞，巨噬細胞，T細胞等產生異質性，形成腫瘤微環境的異質性。而微環境的異質性也可以進一步影響前列腺癌細胞的異質性。也就是說，二者是相互影響的。

目前，相互間調控/誘導的機制及在前列腺癌轉移治療中的作用尚不明朗。我們研究團隊正在運用單細胞流式質譜技術探討前列腺癌微環境異質性，揭示微環境中基質細胞，如成纖維細胞，巨噬細胞，T細胞等異質性，研究他們之間的相互關係與異質性形成的機制可以尋找靶向前列腺癌微環境潛在的治療靶點，為前列腺癌病人治療從以「癌細胞為中心」向以「腫瘤微環境為中心」提供新策略，也為其精準治療提供新思路。

問

4、在前列腺癌發生髮展過程中，表觀遺傳修飾高甲基化癌基因1(HIC1)起著怎樣的作用？

答

在前列腺癌研究領域中，我們較早的研究是基於趨化因子和受體在腫瘤骨轉移中的作用，如CXCR4和CXCR7往往可以進入到臨床1期和2期的實驗，但是往往會在第三期折戟，功虧一簣，這也成了一個腫瘤治療的瓶頸。從基礎研究的角度來說我們想找到調控其表達的上游靶基因，繼而我們幸運地發現了抑癌基因HIC1。這個抑癌基因有個特點，它受到表觀遺傳修飾如甲基化修飾，泛素化修飾。

我們發現，在一些明星基因如p53，pten突變的基礎上，HIC1失活後可顯著促進腫瘤表型向惡性程度進行發展。在前列腺癌中，如果啟動子甲基化導致其失活，會顯著促進前列腺癌向惡性表型發展，此研究成果發表在Clinical Cancer Research（2013）雜誌上。接著我們深入研究發現在動物模型中pten失活的基礎上，HIC1失活後可促進前列腺癌會向周圍淋巴結轉移。我們發現這個過程與誘發上皮向間質轉化的過程(EMT)相關，繼而揭示了前列腺癌惡性轉化的潛在機制，此研究成果發表在The Journal of Pathology（2017）雜誌上。

問

5、HIC1是否具有廣譜性？在三陰性乳腺癌中是否也有同樣作用？

答

我們研究發現HIC1在Her2陽性，luminal型乳腺癌及增生的乳腺組織中表達無差別，僅僅失活在三陰性（Her2陰性，Er和Pr陰性）惡性程度高的乳腺癌裡面，且這種失活會促進三陰性乳腺癌向肺的遠端組織轉移，向惡性表型發展相關，此研究成果發表在Cancer Research（2014）。

最近我們揭示了 HIC1在誘導乳腺癌發生髮展過程中的新機制，它在癌細胞失活過後，通過分泌趨化因子CXCL14顯著上調，分泌到周圍的微環境中，通過一種被我們首先識別的GPR85受體促進周圍成纖維細胞活化，然後其再分泌另外的一種趨化因子CCL17,促進三陰性乳腺癌細胞向遠端轉移。我們從微環境角度發現HIC1的抑癌功能與乳腺腫瘤微環境中成纖維細胞活化存在聯繫，這些結果將有助於為乳腺癌的診治提供潛在的預警標誌物及更有效的治療策略。此研究成果已被 Journal of Clinical Investigation(2018)接受發表。至於為什麼僅僅在三陰性乳腺癌失活，關於這點我們還有待研究。

編者語

在本次訪談中，王建華教授深入地為我們講解了前列腺癌、乳腺癌發病機制，雖然抗擊癌症依舊是任重而道遠，但是我們相信通過定期篩查、合理預防、早診早治，大多數癌症病人都可以取得較滿意的預後，談癌色變也勢必將成為過去。

專家介紹

王建華教授

1994年畢業於蚌埠醫學院，1997年畢業於上海第二醫科大學獲微生物學碩士。2002年畢業於上海第二醫科大學獲生物化學與分子生物學博士。2003至2008年在美國密歇根大學從事與腫瘤分子生物學博士後研究。2009年至2015年在上海交通大學基礎醫學院工作。2009年晉陞為研究員，並被批准為博士生導師。獲上海高校特聘教授（東方學者）跟蹤計劃，上海市衛生局優秀學科帶頭人等資助。

關於腫瘤代謝、腫瘤免疫、腫瘤標記物等領域的更多研究進展和研究技術等，推薦關注2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會，本次會議將邀請王紅陽院士、陳國強院士、詹啟敏院士、林東昕院士、彭孝軍院士、李蓬院士、Hsing-Jien Kung院士（中國台灣）、Vay Liang W (Bill) Go院士（美國）、Zhimin Lu 教授（美國）、Petter Brodin教授（瑞典）、David Nanus教授（美國）等近百位國內外相關領域頂尖專家，會上將分享最新的癌症研究技術方法及其轉化應用進展，屆時還將舉行論文交流、優秀牆報評選等活動，期待您的參與！日程公布點擊［日程公布］近百位國內外頂尖專家將與您共赴這場癌症研究領域的盛會！查看。

本次會議於2018年10月12—14日在上海召開。

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