腫瘤免疫治療先驅陳列平：癌症的免疫療法的序幕才剛剛落下

9月17日晚，2018「獨墅湖杯」醫藥創新品牌評選活動頒獎典禮上，當代腫瘤免疫治療的先驅者陳列平教授榮獲「最具影響藥物研發領軍人才海外華人獎」。次日，在第三屆中國創新與投資大會上，陳列平教授表示，腫瘤免疫治療已經到了一個重要的時期，革命尚未成功，同志還需繼續努力。

2018年9月18-20日，第三屆中國創新與投資大會在蘇州工業園區舉行，中國葯促會聯合中國醫療器械行業協會、中國醫院協會、香港交易所，共同促給進醫藥創新成果資本化、產業化，鼓勵社會資本投入我國醫藥創新領域，推動臨床急需創新成果及時、有效轉化。

會上，耶魯大學醫學院免疫學、皮膚病學和腫瘤內科學教授，耶魯癌症中心癌症免疫學項目聯合主任陳列平博士發表題為《癌症的免疫療法：序幕才剛剛落下》的主題演講，從腫瘤免疫治療的思路做了詳細介紹。

陳列平教授是當代腫瘤免疫治療的先驅者，他一直致力於免疫細胞共刺激、共抑制機理，及腫瘤免疫治療和免疫疾病的研究。1999年到2002年，陳教授在全球首次揭示了PD1通路在腫瘤微環境免疫逃逸的作用，並首創以抗體阻斷通路的辦法治療癌症，2014年獲得了全球腫瘤免疫學界的大獎William B. Coley 獎，在此之後獲得美國免疫學學會大獎及2017年的沃倫?阿爾珀特獎。

以下為陳列平教授的演講實錄，未經嘉賓本人審核：

目前，腫瘤免疫治療有兩種思路，一種是免疫增強（Enhancement），也是最傳統的免疫治療；一種是免疫正常化（Normalization）。免疫增強就是將正常的免疫機制進行放大，細胞治療就是其中一種。免疫正常化是從另外一個不同的角度考慮問題，找到免疫反應的缺陷所在，然後將免疫反應恢復正常。

如果我們把免疫反應比作一個水流，機體比喻做水管。免疫反應正常的情況下，水流就會順利通過。腫瘤生長的情況下，免疫反應會產生損傷或者是缺陷，水管中就會出現阻斷的過程。在這樣的一個疾病過程中，免疫增強，就是加大水流的壓力，讓大量的細胞分子強行通過，成功地同時也會對水管造成壓力，帶來副作用。相反，免疫正常化，不是加大壓力，而是選擇性的找到缺陷的地方，把缺陷去掉，因為更有選擇性，所以對機體壓力小，副作用也少很多。

具體來說，腫瘤生長過程中有抗元細胞APCs產生，然後把抗原TE經過處理到淋巴器官，淋巴器官就有T細胞，T細胞產生大量的T細胞效應細胞，這些細胞到了腫瘤周圍中可以識別腫瘤，在這個過程中我們可以有各種方法增強免疫反應。比如說Cancer Vaccine（腫瘤治療性疫苗），基本思路是分離到腫瘤抗原，讓抗原T層細胞更有效，然後在淋巴器官里用CTLA-4增強。細胞治療也是很重要的方面，直截把細胞分離出來然後擴大輸送回去。此外還有細胞因子等都是增強免疫方法。增強免疫反應不能超過機體的耐受程度，否則就會有副作用的出現。

免疫正常化過程，腫瘤生長過程中，在腫瘤周圍會產生了各種各樣的機理來防止免疫系統對它進行攻擊，其中一個很重要就是當淋巴細胞遇到腫瘤放出干擾素，它的主要作用是幫助免疫反應，此外還會幫助機體腫瘤和細胞產生B7-H1（PD-L1），干擾素在機體正常時是不表達的，在腫瘤IFN—y的情況下，它就產生了。大部分病人的免疫系統在腫瘤周圍以外的部分基本上正常，也就是抗原能夠正常地生成，然後在淋巴器官淋巴系統激活，一定數量激活的細胞可以在腫瘤周圍，但會遇到了很大的障礙，也就是微環境的調節，這一缺陷造成了免疫系統在最後一步「癱瘓」了。我們根據這一原理設計了抗體，阻斷PD1和B7-H1的作用，把周圍的免疫反應進行了改善，一部分的病人得到了明顯的改善。

對於免疫正常化來說，我們第一步要搞清楚腫瘤免疫反應到底有什麼缺陷以及缺陷在哪裡，現在看來大部分的缺陷是在微環境裡面，而且最大的問題是腫瘤抑制性，各種不同的腫瘤，同一類腫瘤不同的病人都有很大的不同。在搞清楚缺陷在哪裡後，我們選擇性地將這些缺陷恢復過來，像PD-L1的旁路太活躍了就阻斷恢復。微環境現在看來是腫瘤產生抑制的一個最重要的部位。

那麼，怎樣才能找到有治療作用的正常化分子？實際上免疫缺陷有很多種，有的缺陷適合於機理的研究，但是治療上不一定能達到效果。比如說大家熟悉的TGLβ，它有很強的抑制作用，而且某些腫瘤裡面它的微環境非常多。如果做治療的話，這個分子還有很多的正常生理功能，比如能夠抑制很多的自身炎症以及一些發育的作用。所以如果全身性地阻斷TGLβ，會造成嚴重的毒性。所以我們現在製藥很大的一個問題是在於怎樣把一個所需的藥物，進行機理選擇性地改造，或者是把它送到一個你需要的地方去，這個到現在為止還沒有很好的辦法，只有很小一部分能夠成功。所以我們做治療的時候，選擇的靶點很重要，要在腫瘤有選擇性的表達，而在正常組織里無表達。

現在，腫瘤免疫治療到了一個重要的時期，我們知道了很多新的機理，接下來還有很多研究要做。免疫增強和正常化各有優劣，增強免疫反應，放大超過身體的劑量有時候可能會造成毒性，但好處是靶點很多。正常化的免疫治療可以恢復腫瘤免疫反應到一個可控的水平，但是最大的問題是很多靶點我們現在知道的很少，像PD-L1這樣的分子也是剛剛才知道。我們實驗室已經在不同類型的腫瘤上找到一系列這類靶點，很多的靶點很快開始臨床試驗。

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