困在過去？小膠質細胞記憶影響阿爾茨海默病嚴重程度！

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與長期以來認為的免疫記憶只存在於適應性免疫細胞的假設相反，最近的證據表明，骨髓細胞也表現出記憶效應。例如，某些免疫刺激可「訓練」血液單核細胞對隨後的免疫刺激產生更強的免疫應答，相反，其他一些刺激則可誘導免疫耐受——抑制炎症反應。固有免疫記憶在體外可持續數天，在體內循環的單核細胞中則可持續長達3個月。在培養的細胞中，固有免疫記憶通過表觀遺傳重編程介導，在體內研究中，也證實了染色質的明顯改變。

小膠質細胞（腦常駐性巨噬細胞）是非常長壽的細胞。由於小膠質細胞也與許多神經系統疾病有關，德國蒂賓根大學的Neher等研究人員探索了在體內免疫記憶是否會發生在小膠質細胞中，以及免疫記憶如何影響神經系統疾病。

免疫訓練和耐受

研究人員在小鼠外周部位誘導了炎症，既往研究已證實，外周炎症可刺激腦部免疫應答。結果顯示，根據炎症刺激的頻率不同，研究人員可在小膠質細胞中誘導出兩種不同的狀態：「訓練」和「耐受」。

首次炎症刺激可訓練小膠質細胞，使它們對第二次炎症刺激的應答更加強烈。然而，在第四次刺激後，出現了免疫耐受，小膠質細胞幾乎未做出應答。

接下來，研究人員調查了小膠質細胞的訓練和耐受如何長期影響澱粉樣斑塊的形成。這種「斑塊」是阿爾茨海默病患者大腦中累積的典型毒性沉澱物。

在阿爾茨海默病的小鼠模型中，科學家觀察到，訓練過的小膠質細胞會放大斑塊的形成（在免疫記憶被觸發後數月仍然存在），從而導致疾病變得更加嚴重。相反，耐受的小膠質細胞減輕了斑塊的負荷。

科學家還在小鼠腦卒中模型中發現了類似的效應。

表觀遺傳改變

研究人員探索了小膠質細胞的表觀遺傳變化。結果顯示，即使在首次免疫刺激後數月，訓練的和耐受的小膠質細胞都表現出特殊的表觀遺傳變化和相應的基因激活差異。這種分子重編程改變了小膠質細胞的重要功能，這影響了阿爾茨海默病的疾病嚴重程度。

上述現象也有可能在人類身上，即發生在大腦以外的炎症性疾病也會引發大腦內部的表觀遺傳重編程。感染、糖尿病、關節炎等都與炎症反應有關，它們都是阿爾茨海默病的已知危險因素。

總之，研究人員證實了小膠質細胞的固有免疫記憶，這種記憶可能會影響生命後期發生的神經系統疾病的進展。免疫記憶是一種既往未知的因素，可能會影響阿爾茨海默病的疾病嚴重程度。

參考文獻：Nature 2018;556:332-338

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