聽過相聲的朋友都知道，相聲里有個非常有名的貫口叫《報菜名》，這考驗的是相聲演員的說功。

今天呢，咱們也來考驗一下Dr. Why，給大家表演一段《報藥名》。這張口就來啊：有利尿劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑……

得，這麼多類高血壓治療藥物，要是把每一類里的每一種藥名都整理出來念一遍的話，估計Dr. Why的血壓也得飆升了。

算了，今天就先讓Dr. Why跟你聊聊β受體阻滯劑，就是那一堆叫做xx洛爾的降壓藥吧！

偉大的猜想

要說這β受體阻滯劑，咱們得搞明白β受體是什麼。

β受體的全稱是β腎上腺素能受體。

嗨，這裡就有個大家都熟悉的詞兒了——腎上腺素。它不就是人們在興奮、恐懼、緊張時產生的一種可以讓人呼吸加快、心跳加速、反應更迅速的激素么，而它發揮這些效應靠的就是腎上腺素能受體。

至於為什麼會有個β，這得從一位叫雷蒙德?阿爾奎斯特（Raymond Ahlquist）的美國藥理學家說起。

1948年，阿爾奎斯特通過大量的動物試驗，做出了一個偉大的猜想：腎上腺素能受體是受腎上腺素影響的假設結構，它可以分為兩類，一類叫做α腎上腺素能受體（簡稱α受體），另一類叫做β腎上腺素能受體（簡稱β受體）[1]。

雖然阿爾奎斯特也不知道α/β受體究竟是什麼，但是他發現：α受體與血管收縮、瞳孔擴張、腸道鬆弛有關，而β受體與血管舒張、心肌細胞收縮力和速率的提高有關[1]。

Raymond Ahlquist

後來科學家們發現，腎上腺素能受體實際上是G-蛋白偶聯受體，這是一類位於細胞膜上的大分子物質。當腎上腺素能受體與腎上腺素等兒茶酚胺結合後，會激活細胞內的一系列信號通路，最終產生不同的反應。

如果要再分得細一些的話，α受體又分為α1和α2，β受體又分為β1、β2和β3[2]。比如，α1受體多分布在血管，興奮時可使血管收縮、血壓升高；β1受體主要分布在心臟，與心肌收縮力和速率的增加有關；β2受體主要分布在肺、肝臟等部位，與支氣管、消化道等的平滑肌鬆弛有關[2]。

說到這裡，你應該明白了β受體是什麼了，說白了它就是跨膜蛋白么。

β受體結構示意圖

那麼，β受體阻滯劑又是什麼呢？簡單來說，它就是跟腎上腺素長得有點像的化合物。它搶佔先機與β受體結合，讓腎上腺素不能發揮作用，也就「阻滯」了β受體。

說起來是挺簡單的，但其實第一代β受體阻滯劑的誕生，卻也像孫悟空的72變一樣，哦，不，應該不止72變，才得以問世的。

變變變，最終方案——代號45520

在第一代β受體阻滯劑的研發過程中，英國醫生兼藥理學家，詹姆斯·布萊克（James Black）做出了突出的貢獻。

布萊克於1924年出生在蘇格蘭的普通家庭，父親是礦工，靠著微薄的收入養活著布萊克兄弟五人。儘管家境不好，布萊克還是考上了聖安德魯斯大學學習醫學[3]。

在這所學風極好的古老大學裡，布萊克極其刻苦地學習，不僅獲得了獎學金還收穫了愛情。他與妻子在一次校園舞會上相識[3]，並且在1946年一畢業就結婚了。（布萊克還挺潮呢）

James Black

1947年，布萊克為了償還自己在學醫時欠下的債務，不得不離開英國到了新加坡，在愛德華七世國王醫學院當起了生理學講師。

後來，布萊克輾轉回到家鄉的格拉斯哥大學獸醫學院，建立了生理學教學實驗室。布萊克還邀請來幾位外科醫生一起開展相關的研究。

其中有一個醫生叫喬治?史密斯（George Smith），他主要的研究方向是尋找增加冠狀動脈狹窄患者心臟血氧供應的療法。這也引領布萊克進入了心血管疾病領域[4]。

此外，布萊克研究心血管疾病還有一個悲傷的個人原因：他的父親死於心絞痛[4]。

當時治療心絞痛的藥物主要是血管擴張劑，比如硝酸甘油，它可以擴張血管增加血液供應，提高心臟氧氣量，但卻容易引起頭痛、面部潮紅等不良反應。

年輕的布萊克決定反其道而行之，他打算找到一種減少心肌細胞需氧量的方法，從而緩解心絞痛。而在此時，阿爾奎斯特那篇關於α/β雙受體理論的論文[1]剛好就給布萊克帶來了靈感。

1956年，「β受體阻滯劑」項目誕生了！布萊克開始尋找能夠拮抗腎上腺素對心臟影響的物質。

兩年以後，布萊克在朋友的引薦下加入了英國帝國化工製藥公司（Imperial Chemical Industries，ICI）。

在這裡，布萊克遇到了一群極具創新活力的合作夥伴，他們之中有生物化學家、臨床藥理學家、心血管疾病專家等等，再加上ICI的經費支持，一場關於β受體阻滯劑的探索之旅開始啦。

首先，他們選擇了一種叫做二氯特諾（dichloroisoproterenol，DCI）的化合物，研究它的藥理學性質。

DCI最初是由禮來公司從異丙腎上腺素的結構改造中獲得的。布萊克等人發現，DCI是一種有效的β受體阻滯劑，但它有著較強的內在擬交感活性（就是除了能阻斷β受體外還具有部分激動作用）[4]。

所以呢，布萊克團隊就開始了DCI的改造計劃，通過不斷改變結構，以期找到最合適的藥物。到1962年的時候，布萊克所在的研發團隊已經測試了269種化合物[4]。

其中，一個在1960年發現的代號為38174的化合物，也就是丙萘洛爾（pronethalol） ，它的結構就是將DCI的苯環變成了萘環（有機化學已經還給老師的同學，請玩一種叫做「找不同」的遊戲），是一種較好的β受體阻滯劑，它的活性要比DCI高，但是內在擬交感活性也比較大。

左：DCI，右：丙萘洛爾

雖然布萊克認為丙萘洛爾是一個非常有前途的藥物，但是在徹底了解丙萘洛爾的毒性之前，他不贊成就這麼匆匆忙忙地開展臨床試驗。

但ICI可不管布萊克的擔憂，第二年就火急火燎地開展了小型的臨床試驗。1963年，丙萘洛爾就以Alderlin的商品名上市了，治療對象是生命垂危情況下的心絞痛患者和心律失常患者[5]。

不過，布萊克的目標是找到療效更好、副作用更小的化合物。所以，即便已經有一款上市的β受體阻滯劑了，布萊克依然在尋找更好的β受體阻滯劑。

在這個過程中，布萊克發現一個代號為45520的化合物，它的結構就是在丙萘洛爾的基礎上改造的來的（咱們還是接著玩「找不同」的遊戲吧），療效要比丙萘洛爾高出10到20倍，而且要比丙萘洛爾更安全。因為在動物毒理試驗中，丙萘洛爾組小鼠在120天內就出現了胸腺腫瘤，而45520並不會致癌[4]。所以，45520很快就成為了丙萘洛爾的替代品。

左：丙萘洛爾，右：普萘洛爾

這個代號為45520的化合物不是別的，正是普萘洛爾！

普萘洛爾作為第一代β受體阻滯劑的代表，從1965年以Inderal的商品名在英國上市以來，已經有半個多世紀的歷史了。

最初，普萘洛爾主要用於治療心絞痛和心律失常。後來，臨床醫生們發現普萘洛爾對高血壓患者也有效。所以，1969年普萘洛爾在英國被批准用於高血壓的治療[6]。1973年，美國FDA批准普萘洛爾用於高血壓的治療[4]。

至此，以普萘洛爾為代表的第一代β受體阻滯劑，躋身於高血壓治療藥物的龐大陣營中。

布萊克除了在β受體阻滯劑的研發中做出了突出貢獻之外，還負責了組胺拮抗劑西咪替丁（一種治療胃潰瘍的藥物）的開發。所以，在1988年，布萊克獲得了諾貝爾生理學或醫學獎[7]。

2010年3月22日，布萊克因病去世了。

長江後浪推前浪

儘管普萘洛爾治療高血壓的效果不錯，但由於它是非選擇性的β受體阻滯劑，在阻斷β1受體的同時，也會阻斷β2受體，增加呼吸道阻力，誘發或加劇哮喘[2]。所以，對β受體阻滯劑的改進就從來沒有停下腳步。

以阿替洛爾、美托洛爾為代表的第二代β受體阻滯劑誕生了。它們對β1受體有著更高的選擇性和更低的不良反應。

不過，由於β1受體對脂肪細胞內的脂解作用很重要，所以β受體阻滯劑會使血脂增高，引起血管收縮，增加血管阻力。而且在高劑量使用時，第二代β受體阻滯劑會傾向於喪失β1受體的特異性，產生較大的副作用。

目前，研究的比較多的是第三代β受體阻滯劑。

1979年，住友製藥株式會社首次報道了一種代號為S-596的化合物，在動物試驗中，顯示出比普萘洛爾更好的降低心動過速和降壓效果。也就是說，S-596比普萘洛爾具有更強的β受體阻斷活性，而且沒有內在擬交感活性[8]。

這種代號為S-596的化合物就是後來的阿羅洛爾，它是第三代β受體阻滯劑的代表，具有β受體和α1受體雙重阻斷作用。

阻斷α1受體可以引起血管擴張，同時降低動脈、靜脈阻力，降低心力衰竭患者的死亡率，效果要優於傳統的β受體阻滯劑[9]。

用藥請遵醫囑

除了治療高血壓、心絞痛、心律失常等，β受體阻滯劑還可用於充血性心肌病、肥厚型心肌病、急性主動脈夾層等心血管疾病的治療，也能用於治療原發性震顫、嗜鉻細胞瘤等非心血管疾病[2]。

需要注意的是，並非所有的β受體阻滯劑適應症都一樣！所以，遇到不同的xx洛爾，還是得看看藥品說明書並遵醫囑。

β受體阻滯劑未來還能給我們帶來哪些驚喜呢？我們拭目以待吧。

Dr.Why 還想說

這一堆降壓藥，搞得我血壓都升高了！還想了解更多心血管疾病的最新研究進展嗎？來一本《Medical Trend》吧！

參考資料：

[1] Ahlquist R P. A study of the adrenotropic receptors[J]. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1948, 153(3): 586-600.

[2] Frishman W H. A historical perspective on the development of β‐adrenergic blockers[J]. The Journal of Clinical Hypertension, 2007, 9: 19-27.

[3]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1988/black/auto-biography/

[4] Quirke V. Putting theory into practice: James Black, receptor theory and the development of the beta-blockers at ICI, 1958–1978[J]. Medical history, 2006, 50(1): 69-92.

[5] Vos R. Drugs looking for diseases: innovative drug research and the development of the beta blockers and the calcium antagonists[M]. Springer Science & Business Media, 2012.

[6] Woodbridge J A. Social aspects of pharmaceutical innovation: heart disease[D]. Aston University, 1981.

[7] Black J. Drugs from emasculated hormones: the principle of syntopic antagonism[J]. Science, 1989, 245(4917): 486-493.

[8] Hara Y, Sato E, Miyagishi A, et al. Pharmacological properties of dl-2-(3"-t-butylamino-2"-hydroxypropylthio)-4-(5"-carbamoyl-2"-thienyl) thiazole hydrochloride (S-596), a new beta-adrenergic blocking agent (author"s transl)[J]. Nihon yakurigaku zasshi. Folia pharmacologica Japonica, 1979, 75(7): 707-720.

[9] Hypertension primer[M]. Lippincott Williams & Wilkins, 2008.

本文作者 | WXY707

寫完這篇文章，我覺得我的腎上腺素升高了

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