中國製造| 抗癌新葯Zanubrutinib即將上市，多種癌症治療客觀緩解率接近90%！
文|菠蘿
精華看點
抗癌新葯Zanubrutinib，屬於新一代BTK抑製劑，
主要治療
B細胞相關的癌症類型
。
它是罕見的「中國本土創造」
，出自中國科學家之手，來自中國創新生物製藥企業：百濟神州。
在多種癌症治療中客觀緩解率接近90%。
和第一代BTK抑製劑相比，副作用顯著更小。
（一）
今天給大家介紹一個新葯：Zanubrutinib（也被叫BGB-3111），屬於最近很熱的新一代BTK抑製劑。
我以往介紹過不少新葯，幾乎全都來自國外藥廠，但今天這個很特別，因為
它是罕見的「中國本土創造」
，出自中國科學家之手，來自中國創新生物製藥標杆性企業：百濟神州。平心而論，咱們中國製藥業和歐美的整體差距是巨大的，尤其是科研上的差距。長期以來，一個美國頂尖藥廠每年投入研發的資金就能超過中國所有企業的總和！中國藥廠不少，但能做研發，生產高質量新葯的鳳毛麟角。
很幸運最近有類似百濟這樣的一批新興中國葯企崛起，開始生產能在國際舞台競爭的新葯。Zanubrutinib就是一個例子，甚至有機會成為全球同類藥物中最好的一個。
（二）
Zanubrutinib到底是什麼葯？
剛才說了，Zanubrutinib是BTK抑製劑，它是治療什麼癌症的呢？主要是
B細胞相關的癌症類型，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL），套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血症（WM）等。
大家應該知道，B細胞是最重要的免疫細胞類型之一，因為它是抗體的來源。我們對抗很多疾病，尤其是細菌病毒感染，甚至是很多癌細胞，都離不開B細胞的功能。
但是，執法機構也可能腐敗，B細胞自己也可能出問題。如果B細胞（或者相關細胞）癌變了，開始不受控制地瘋狂生長，也會引起癌症。一部分白血病，淋巴瘤或華氏巨球蛋白血症等，就是這樣來的。
以往，治療這些患者使用的主要是化療葯，響應率和緩解率不高，副作用不小，效果不夠理想。咋辦呢？
開發針對性的靶向藥物！
（三）
要開發靶向藥物，首先得找到「靶子」，也就是找到癌細胞特別依賴的一個基因。
通過幾十年的科研，科學家發現了一個很好的靶點，就是一個叫BTK（中文名叫布魯頓氏酪氨酸激酶）的蛋白。
BTK基因1993年被科學家發現，後續研究證明了它是個對B細胞發揮功能非常重要的蛋白。大家可以把它理解為B細胞生長的核心開關，很多B細胞功能相關的重要分子信號都彙集到BTK蛋白上。它控制著細胞的擴增、分化，凋亡以及遷移。
惡性B細胞需要動力保持持續快速生長，因此它很聰明地綁架了BTK蛋白，讓它為己所用。在這些癌細胞中，BTK 持續被激活，促進著癌細胞的生長，存活和轉移擴散。
這很像HER2蛋白對HER2陽性乳腺癌細胞的作用，也類似ALK融合蛋白對ALK陽性肺癌細胞的作用。針對HER2陽性乳腺癌，我們開發了靶向藥物，比如赫賽汀，針對ALK陽性肺癌，我們開發了靶向藥物，比如克唑替尼。它們臨床效果都很不錯，改變了一大批患者的命運。
科學家自然而然就想到：如果開發針對BTK的靶向藥物，從而抑制它的活性，是否也能順利控制惡性B細胞的生長，從而順利阻擊癌症呢？
答案是肯定的，而且比想像的還要好！
第一代的BTK抑製劑叫伊布替尼，它在多種B細胞癌症中都取得了良好效果。比如，用於慢性淋巴細胞白血病的時候，完爆了當時的標準療法：化療。新葯組的患者98%都存活了超過兩年，整體來看，它讓患者疾病進展或死亡的概率下降了84%！
當初下面這個生存曲線圖被展示的時候，眾人都震驚了，實在太好！
毫無疑問，
BTK抑製劑絕對是血液癌症領域革命性的突破！
（四）
但科學家並沒有止步於此，因為第一代藥物伊布替尼還有被改進的空間。
最主要的是兩點，第一，它在體內濃度有局限，對BTK靶點抑制有時無法不夠徹底，癌細胞可能逃脫抑制而耐葯。第二，它的特異性還不夠強。除了BTK，它還抑制別的一些基因，比如ITK和EGFR，這會帶來不必要的副作用，比如皮疹和腹瀉。
後面這點尤其關鍵，因為很多血癌患者年齡比較大，副作用太強的可能被迫停葯。比如，參與臨床試驗的慢淋白血病患者平均年齡超過了70歲，試驗中確實有不少患者因為不耐受藥物而退出。
咋辦呢？
開發對靶點抑制更強，同時脫靶效應更小的第二代靶向藥物！
Zanubrutinib就是第二代BTK靶向葯的典型代表。從設計之初，科學家就希望克服伊布替尼的弱點：
在體內濃度更高，能達到伊布替尼的10倍，抑制效果更好，因而殺滅癌細胞能力更強，更重要的是，它選擇性更強，脫靶更少，副作用更小。
這不僅是理論，在實踐中也被證明。在多個血液癌症的臨床試驗中，Zanubrutinib都顯示了較高的緩解率和良好的安全性，單從數字來看，確實還要優於伊布替尼。
比如，在對慢淋白血病的臨床試驗中，Zanubrutinib的客觀緩解率高達
94%
（伊布替尼為87%）。下面這個無進展生存曲線是非常驚艷的。可以看出，絕大多數患者的疾病都被藥物徹底控制住，超過2年半！相信隨著時間推移，會帶來更多驚喜。
更重要的是，Zanubrutinib副作用要顯著小一些。它早期慢淋白血病的臨床試驗中，由於副作用而停葯的人僅有1%，而伊布替尼這個數字大概是20%。
除了慢淋白血病，Zanubrutinib在多種B細胞相關癌症中都展示了非常不錯的效果，尤其是前面提到的套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血症（WM），使用Zanubrutinib的客觀緩解率分別達到了
88%
和92%
！下圖是直接對比一代和二代BTK抑製劑對華氏巨球蛋白血症的療效。這裡展現的是無進展生存率，也就是在不同時間點，疾病被控制而沒有進展的患者比例。
確實能看出Zanubrutinib有一定優勢，比如在兩年（24個月）的時候，伊布替尼組有大約70%患者沒有進展，但Zanubrutinib組高達
90%
以上。下面這張表格整理了目前為止的一些重要臨床試驗結果。
據我所知，Zanubrutinib已向中國監管部門遞交了上市申請，從數據來看，我相信獲批只是時間問題；國內白血病和淋巴瘤患者很快就會新的靶向葯可以選。
（五）
我個人對Zanubrutinib充滿期待，因為它真的有望走向國際。
它在FDA已獲得三項孤兒葯資格認定，最近剛剛又獲得針對華氏巨球蛋白血症的快速通道資格。公司應該明年就會向FDA遞交新葯上市申請，如果成功，這將是極其罕見的國產原研抗腫瘤藥物真正打入國際市場的範例。
最近《我不是葯神》熱播，引發了大家對新葯價格的討論。我曾經說過，要解決新葯的經濟毒性，把葯價降下來，核心還是要依靠本土企業的崛起，給進口葯帶來競爭，從而給政府更大的談判資本。
作為本土自主研發的BTK靶向藥物，Zanubrutinib上市後肯定會成為伊布替尼的強大競爭對手。無論最終結果如何，有一點可以肯定，那就是這類藥物會以老百姓更能承受的價格出現，惠及廣大患者。
正因為如此，我衷心希望百濟這樣的本土企業越來越多，為中國患者帶來更多真正用得上，用得起的好葯！
參考文獻：
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