Nature：清除衰老細胞，可緩解認知衰退

圖中綠色細胞即為衰老細胞，它們可能是認知衰退的關鍵因素。（圖片來源：梅奧診所）

在本周的《自然》期刊上，梅奧診所的研究團隊通過小鼠試驗發現，清除腦內的衰老細胞能夠緩解認知衰退、預防神經退行性疾病。這種手段，會成為人類延緩認知衰退的希望嗎？

撰文 | Ed Yong

翻譯 | 馬一瑗

審校 | 施懌

2016年，梅奧診所（Mayo Clinic）的戴倫·貝克（Darren Baker）和揚·范德烏森（Jan van Deursen）宣布了他們的新發現：清除「退役」的衰老細胞能夠有效延長小鼠的壽命。

隨著時間的推移，複雜生物體細胞內的DNA損傷會不斷積累，使這些細胞癌變的風險升高。衰老是細胞抵禦癌變風險的一種方式：衰老的細胞不會死亡，但是會永久停止生長和分裂。隨著年齡的增長，生物體內「退役」的衰老細胞也在不斷積累。但這些「退役」的細胞並非無所事事。它們能夠分泌一些促炎性細胞因子，一些老年健康問題也與這些細胞有關。通過清除衰老細胞，貝克和范德烏森觀察到小鼠多個器官的老化過程得到緩解，在某些情況下它們的壽命也得到延長。

在本周的《自然》期刊上，他們宣布了新的發現：同樣的方法可以預防神經退行性疾病、改善大腦健康。研究團隊發現，清除患阿爾茨海默症小鼠大腦中的衰老細胞，能夠抑制tau蛋白（阿爾茲海默症的標誌物之一）的積累。tau蛋白會在神經元內形成有毒的絮狀物。如果沒有這些絮狀物，衰老小鼠的神經元就能保持活性，認知功能也不會衰退。

貝克提醒道，他不知道同樣的方法在其他阿爾茲海默症小鼠模型上是否同樣有效，更不知道在人類大腦中的情況。阿爾茨海默症的研究人員也曾嘗試過將在小鼠實驗中成功的方法向臨床應用轉化，但都以失敗告終。在連續幾十年的所有嘗試和臨床試驗都失敗的情況下，他們的謹慎態度就不難理解了。

儘管如此，之前的大多數試驗測試的藥物都針對β澱粉樣蛋白，研究人員認為它是導致阿爾茲海默症的關鍵蛋白。而從衰老細胞入手則是一個全新的角度。「如果在患者體內，這些衰老細胞對於神經退行性疾病的發生和發展也非常重要，那麼該研究就可能具有相當重大的臨床意義。」麻省理工學院的蔡理慧（Li-Huei Tsai）說。

目前已經有幾種用於消除衰老細胞的藥物，其中一些已經被批准用於癌症治療。蔡理慧說：「如果這些藥物能被證明可以有效預防或減緩神經退行性疾病，那將是真正意義上的重大進步，特別是目前基於澱粉樣蛋白的臨床試驗一直在經歷失敗。」

或許正是因為這些失敗，美國國立衛生研究院顯著加大了在阿爾茨海默症研究上的開支，並在過去三年中將其年度預算翻了兩番，達到19億美元。在一定程度上，暴漲的研究資金是為了吸引新的研究人員去解決阿爾茨海默症的難題，貝克就是個很好的例子。

貝克與泰勒·布西安（Tyler Bussian）和阿斯夫·阿齊茲（Asef Aziz）一起，以阿爾茲海默症小鼠模型為研究對象。這種小鼠的神經元在六月齡之前就會積累大量的tau蛋白，而到了八月齡前，小鼠的神經元會開始死亡，大腦逐漸萎縮，記憶出現衰退。但是布西安和阿齊茲發現，所有這些問題都出現在衰老細胞形成之後，因此可以通過清除早期的衰老細胞來預防。

他們使用了兩種方法：第一，通過基因工程改造小鼠，使它們的衰老細胞在被餵食某種特定的化學物質時死亡；第二，使用抗衰老藥物Navitoclax直接殺死這些細胞。這兩種方法都成功地阻止了tau蛋白在神經元中形成絮狀物。

Navitoclax是一種抗癌藥物，它是幾種可同時抗衰老和抗癌的藥物之一。在治療癌症時必須使用高劑量的藥物，從而確保沒有癌細胞逃逸。但是當目的變為殺死衰老細胞時，沒有必要趕盡殺絕，很低的劑量就足夠了。一家名為Unity Biotechnology的公司正忙於開發幾種抗衰老藥物，貝克是該公司部分專利的發明者。

「衰老細胞在神經退行性疾病的研究中一直被忽視。」 他說道。在不同的神經退行性疾病條件下，人們都檢測到了衰老細胞，但是沒有人知道它們是病因還是結果。「我們證明了它們可能是導致神經退行性疾病的活躍因素。」

令貝克吃驚的是，衰老的並不是小鼠神經元本身，而是神經膠質細胞。這些細胞在神經元周圍，起到保護和支持神經元的作用。貝克推測，當神經元開始產生tau蛋白時，它們會向周圍的神經膠質細胞發出痛苦的信號。那些被拉長的呼救聲促使神經膠質細胞進入衰老狀態。隨後，它們釋放出改變神經元的化學物質，將原本低水平的tau蛋白變成有毒的絮狀物。「這就像在火上澆油。」貝克說。

就目前而言，這些只是猜測。由聖安東尼奧德克薩斯大學健康科學中心的米蘭達·奧爾（Miranda Orr）領導的另一個團隊最近也在研究衰老細胞與tau蛋白的聯繫，但在他們的研究中，是神經元本身顯示出衰老的跡象。

這些相互矛盾的結果是可以預料的，它們更加證明了人們對衰老細胞、tau蛋白和神經退行性疾病之間的複雜相互作用知之甚少。巴克研究所（Buck Institution）的塔拉·特雷西（Tara Tracy）補充道，針對tau蛋白在神經退行性疾病中所起的作用還有很多的猜測。貝克的團隊只針對一種特殊的小鼠研究了其中一種可能。大問題依然存在，她說，但該團隊已經邁出了重要的幾步。

貝克指出，他的團隊只清除了尚未顯示出記憶喪失或神經元瀕死跡象的小鼠的衰老細胞。「如果我們在那些已經存在這些問題的小鼠身上進行實驗呢？」他問道，「我們能阻止疾病的發展，使它們恢復到年輕的狀態嗎？如果的確如此，那會是非常令人驚嘆的結果，但是我們必須通過實驗來觀察。」但這其中有個關鍵問題，特雷西補充說，在阿爾茨海默症癥狀出現之前進行診斷是非常困難的。

貝克團隊的早期工作主要通過清除衰老細胞來減緩衰老過程，「還有許多其他的團隊也在做類似的工作，」 來自國家癌症研究所的諾曼·夏普萊斯（Norman Sharpless）說，「因此，我對這一療法保持熱情，儘管為時尚早。」

https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/09/alzheimers-tau-senolytic-drugs/570667/

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