「CSCO2018」胰腺癌新理念了解一下？維持治療與序貫治療

胰腺癌內科治療，從櫛風沐雨到曙光乍現

作者丨CSCO報道組

來源丨醫學界腫瘤頻道

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統惡性腫瘤，手術是唯一潛在可治癒的治療手段，但診斷時大多數胰腺癌已進展為局灶晚期癌或轉移癌，由於胰腺癌對放化療敏感性差，治療緩解率低因此其預後差，5年生存率僅約5%。

今年CSCO大會來自解放軍總醫院的戴廣海教授通過最新的臨床研究進展，為我們重點介紹了目前胰腺癌維持治療與序貫治療的新理念及免疫治療的現狀。

內容提要

• 胰腺癌維持治療：FOLFIRINOX+LV/5-FU維持治療有效提高患者6個月無進展生存（PFS）率；

• 胰腺癌序貫治療：白蛋白紫杉醇+S-1（AS）後S-1維持治療有效提高患者1年生存率；

• 胰腺癌免疫治療：小樣本臨床研究階段，仍需更多研究探討。

一

維持治療的新理念

一、PRODIGE 35 -PANOPTIMOX研究（隨機Ⅱ期研究）

1. 研究方案

2015年1月~2016年11月，將273例胰腺癌患者隨機分為3組（圖1）。

圖1

2. 研究結果

（1）主要研究終點：三組的6個月PFS率分別為47%、44%、34%；C組考慮為無效組（圖2）。

圖2

（2）次要研究終點

三組中位總生存（OS）期分別為10.1個月、11.0個月和7.3個月；18個月的OS率分別為18.5%、28%、13.9%（圖3）。

圖3

三組中位PFS分別為6.3個月、5.7個月、4.5個月（圖4）。

圖4

三組客觀緩解率（ORR）分別為37.3%、38.3%、27%。A、B兩組客觀有效率相似（圖5）。

圖5

（3）神經毒性分析

B組3~4級神經毒性發生率更高，達18.7%，且6個月後的神經毒性較A組明顯；A組3~4級神經毒性發生率僅10.2%，大多數患者神經毒性出現在前6個月（圖6）。

圖6

原因分析：B組在病情進展後，重新使用FOLFIRINOX進行化療，奧沙利鉑使用強度為92%，高於A組的83%，因此神經毒性更明顯。

二、回顧性研究：AS後S-1維持治療的研究

1. 研究方案

研究旨在評價白蛋白紫杉醇聯合S-1後採用S1維持治療的晚期胰腺癌治療策略的有效性。2014年1月至2017年10月，共納入122例晚期胰腺癌患者。

所有患者都接受AS方案治療。在4周期未發生進展或因任何原因中止治療的患者，根據患者意願和體能狀態（ECOG評分），醫師可以繼續給予S-1單葯治療。研究終點包括ORR、PFS、OS及安全性。

2. 研究結果

使用AS方案患者的ORR為49.2%，中位PFS為7.5個月，中位OS為10.7個月。4個周期後繼續接受S-1單葯維持治療的患者1年生存率高於不接受維持治療的患者（79.1% vs 65.7%；圖7）。

圖7

該結果證實，AS治療後給予S-1維持治療具有良好的有效率和耐受性，為胰腺癌一線治療提供了新的治療策略。

小結

1. 胰腺癌傳統化療現狀是藥物少（無葯可維），有效率低（無效可維），PFS短（無命可維），維持治療意義不大。

2. 新藥引進後，化療有效率提高，PFS得以延長，因此內科治療的理念得到更新，目前胰腺癌的維持治療時代已經逐漸來臨。

3. 維持治療目前仍存在需要繼續探索的地方，維持治療的用藥方案、治療時間等問題值得深入探討。

目前東西方患者耐受不同，誘導化療方案上西方傾向於三葯聯合方案而亞洲人群更傾向於雙葯聯合方案，而西方長達6個月的誘導化療，是亞洲人群不能承受的。此外，胰腺維持治療的選擇上存在差別，東方更傾向於單葯S1，西方則傾向於探索使用FULV。

因此，國外的研究雖然給我們提供了借鑒，但我們仍需要在治療方案上做出自己的探索。

二

序貫治療新理念

一、PRODIGE37 FIRGEMAX研究（隨機III期研究）

1. 研究方案

研究從2015年11月至2016年11月，納入來自法國16家中心的127例轉移性胰腺癌患者，隨機分至試驗組或對照組（圖8）。

試驗組：白蛋白紫杉醇+吉西他濱組（GN）+ FOLFIR.3，GN方案2個月和 FOLFIR.3方案（2個月交替）；對照組：GN方案直至進展。

主要終點為提高6個月PFS從40%至60%。

圖8

2. 研究結果

（1）主要研究終點

GN組6個月PFS為23.3%，GN+ FOLFIR.3組為45.2%。雖然未達到主要終點，但試驗組的6個月PFS為對照組的近2倍，提示試驗組治療方案有更好的療效（圖9）。

圖9

（2）次要研究終點

GN+ FOLFIR.3組OS為15.8個月，PFS為7.62個月；GN組則分別為12.39個月與6.01個月（圖10）。

圖10

GN+ FOLFIR.3組ORR為40%，高於GN組的25%（圖11）。

圖11

二、 白蛋白紫杉醇+吉西他濱（AG）和FOLFIRINOX序貫治療轉移性胰腺癌的II期結果

1. 研究方案

研究從2014-2016年納入來自3個法國中心的58例患者，每個AG周期跟隨2個 FOLFIRINOX周期治療。中位治療周期數4，中位時間34.2周。主要研究終點為ORR。

2. 研究結果

客觀緩解率ORR 64.9%，其中2例（3.5%）完全緩解、35例（59.7%）部分緩解（PR）；疾病控制率84.2%；中位隨訪18.6月， 患者PFS和OS分別為9.6月和17.8月；治療神經毒性較低（3級為5.2%）。對於體力狀況好的病人可嘗試這樣的序貫治療。

小結

1. 上述兩個序貫治療的Ⅱ期研究在有效率和PFS方面都較標準化療有明顯的提高，提示序貫治療可能有一定的探索價值。

2. 但序貫治療涉及多葯聯用，因此用藥的毒性問題，患者耐受性的問題將是最大的困擾。

3. 在序貫治療，多種藥物使用無效後，這部分患者後續治療將面臨無葯可選擇的尷尬境地。

三

免疫治療

一、加拿大腫瘤研究組的PA.7的研究結果

1. 研究方案

研究納入11例轉移性胰腺患者。治療方案：吉西他濱+納米紫杉醇 vs 吉西他濱+納米紫醇+ Durvalumab+treme1imb。截止數據鎖定前中位隨訪8.3個月，治療方案在患者身上展現出了較好的療效。

2.研究預實驗結果

（1）有效性

8/11例患者（73%）達到PR，中位持續時間7.4個月；疾病控制率100%，中位PFS 7.9個月（95%CI 3.5-9.2個月）；6個月的OS率是80% （95%CI 40.9-94.6%）。

（2）安全性

常見2級或更嚴重的不良事件包括：疲乏（27%），貧血， WBC異常，低鈉血症，低鉀血症，脂肪酶異常（45%）;1例患者（9.1%）發生3級腸炎。

二、Nivolumab+白蛋白紫杉醇+帕立骨化醇+吉西他濱治療初治胰腺導管腺癌（PDAC）的II期前瞻性研究

1.治療方案（圖12）

圖12

維持治療：Nivolumab 480mg（d1）+帕立骨化醇（d1）

2. 研究預實驗結果

10例患者中8例患者出現PR，僅有一例患者CA-199升高（圖13）。

圖13

小結

1. 總體上，目前胰腺癌的免疫治療仍處於小樣本預實驗研究階段，但已經顯示出了較良好的效果傾向。

2. 兩個研究進行標準化療的基礎上再進行兔疫聯合治療，初步顯示了非常高的近期緩解率，但仍期待進一步探索。此外，毒性問題耐受問題經濟承受問題等都需要進步考量。

CSCO更多精彩內容，敬請期待明日報道！

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