NEJM：突破！「仿生」雙抗能使沒有因子VIII抗體的血友病A患者年出血次數減少95%以上，掃除傳統療法困境｜臨床大發現

說起「貴族病」，不知道大家會想到什麼？糖尿病？高血壓？心臟病？今天奇點糕要說的是一個真正的貴族病——曾經在歐洲貴族間流行的血友病。

血友病是一種凝血因子缺陷疾病。血液凝固不了，那後果可是十分可怕的。一點小磕小碰就流血不止，如果出血部位特殊，比如顱內出血，那就更麻煩了。

去年，缺乏IX因子（F IX）的血友病B已經可以通過基因療法治癒了[1]。血友病A的基因治療也有了很大進展[2]。不過，一方面基因治療的長期安全性和效果穩定性還需要進一步評估，另一方面，還有30-40%的人有基因治療所用的載體——腺相關病毒的中和性抗體，沒法進行基因治療[1]。

近日，治療血友病的單抗emicizumab，在沒產生因子VIII（F VIII）抗體的血友病A患者中，也通過了3期臨床試驗，出血事件減少了95%以上！文章發表在《新英格蘭醫學雜誌》上[3]。

人體內的凝血是通過一系列的級聯酶促反應啟動的，分為內源性和外源性兩條途徑。而血友病A和B所缺乏的F VIII和F IX，恰恰在兩種途徑交匯的地方。這兩種凝血因子缺乏了後，內源性途徑完全斷了，外源性凝血也只能走旁路途徑，靠活化的VII因子（FVIIa）去直接激活X因子（F X）了。

本著缺啥補啥的原則，目前治療血友病主要還是靠替代療法。最初使用的就是從血漿中分離得到的冷沉澱。不過血液製品的輸注勢必會伴隨著傳染病的問題。

給自己靜脈注射VIII因子的男孩

使用重組F VIII倒是可以完全避免血液製品帶來的傳染病，可是F VIII的生物半衰期也太短了，只有12小時左右。雖可以通過聚乙二醇化等方法延長F VIII的半衰期，但提升也很有限[4]。另一方面，F VIII的皮下注射利用度也不好，必須得靜脈注射[5]。這也使得血友病患者想要使用F VIII來預防出血，就需要頻繁的靜脈注射，實在是不方便。

這還沒完。使用F VIII治療的患者中，還有30%會對外來的F VIII產生中和性抗體。這下好了，F VIII一打進去就被中和了。這些患者，要麼使用血漿中分離得到的凝血酶原複合物，要麼使用半衰期比F VIII還短的活化的F VIIa，要麼大劑量的用F VIII[6]。治療成本一下就上去了[7]。

還有沒有別的方法呢？這就得從F VIII的功能說起了。

F VIII的作用是活化後把F X和F IXa連在一起，促進F IXa對F X的激活。日本的研究人員Takehisa Kitazawa發現，F VIIIa上，F X和F IXa的結合位點之間的距離，與抗體IgG中兩個抗原結合位點的距離很接近[8]。那能不能用一個抗體把F X和F IXa連起來，代替F VIII的作用呢？

說起來容易做起來難。Takehisa Kitazawa等先是獲得了大量的F X抗體和F IXa抗體，然後通過基因編輯得到各種兩條臂分別抗F IXa和F X的雙特異性抗體。接下來，在F IXa和磷脂的存在下測試了約4萬個雙特異性抗體激活F X的能力，找出了效果最好的雙特異性抗體。

雙特異性抗體模仿VIII因子功能

在動物試驗中，emicizumab表現出了良好的止血能力。而且皮下注射的生物利用度達到了84%。接下來就要進入人體試驗了。

2017年，針對已經產生了F VIII抗體的血友病A患者的臨床試驗中，emicizumab減少了87%的出血事件數，相比之前使用旁路藥物預防的試驗，出血事件也減少了79%[9]。FDA也據此批准了emicizumab用於已產生VIII因子抗體的血友病A患者的預防性治療。

不過，對於那些沒產生F VIII抗體的人，emicizumab的效果又怎麼樣呢？特別是F VIII的治療效果本就比那些旁路藥物要好，emicizumab的療效又能否超過F VIII呢？這部分工作傳到了Johnny Mahlangu手裡。

研究人員招募了152名志願者。其中89人被分到A、B、C三個組，分別36人、35人、18人。A組和B組分別接受每周1.5mg/kg體重、每2周3.0mg/kg體重的emicizumab預防性治療，C組不進行預防。

另外的63人之前曾參加過一項評價血友病A護理治療效果的研究，並被分在F VIII預防性治療組。這次把他們分到D組，給予每周1.5mg/kg體重的emicizumab預防性治療，正好用來對比emicizumab和F VIII的效果。

A、B、C三組，在兩年的隨訪中，平均年出血次數分別是1.5次、1.3次和38.2次。A組和B組中還分別有56人和60人一次出血事件都沒有！Emicizumab的效果還是很明顯的，不論是一周注射一次還是兩周注射一次，出血次數都減少了95%以上！

emicizumab相比F VIII，有效地減少了出血事件

而D組，在使用emicizumab的這次試驗中，年平均出血次數和A組一樣，也是1.5次。而之前的試驗中，同樣是這些人，使用F VIII預防，年平均出血次數卻有4.8次。相比F VIII，emicizumab也讓出血次數減少了68%！

第一作者Johnny Mahlangu表示：「在3期臨床研究中，emicizumab在沒有VIII因子抗體的血友病A患者中，顯著且有臨床意義的減少了出血事件，同時也提供了更靈活的皮下給藥方式選項。」

不過，emicizumab的治療效果好是好，可是價格也實在是高，一年的治療費用估計在50萬美元左右。傳統的替代療法，根據有無F VIII抗體，一年的治療費用也要14萬美元或50萬美元以上。而基因治療的費用據估計也得100萬美元。這「貴族病 」還真不是一般人得的起的。

之前，PD-1抗體nivolumab進入國內的價格，就比國外低了不少。不知道等到emicizumab進入國內，價格會不會低些。

編輯神叨叨

奇點糕總是在網上看到什麼結構生物學就是水文章，毫無卵用的聲音。可要是沒有F VIII和抗體IgG的結構數據，又怎會想到用雙特異性抗體來代替F VIII呢？當年要不是有第谷積累的海量天文觀測數據，又哪會有開普勒和他的三定律，以及隨後帶來的經典物理的大發展呢？

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參考文獻：

1. George L A, Sullivan S K, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high-specific-activity factor IX variant[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(23): 2215-2227.

2. //ir.sparktx.com/news-releases/news-release-details/spark-therapeutics-reports-second-quarter-2018-financial-results

3. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(9): 811-822.

4. Mei B, Pan C, Jiang H, et al. Rational design of a fully active, long-acting PEGylated factor VIII for hemophilia A treatment.[J]. Blood, 2010, 116(2):270.

5. Shi Q, Kuether E L, Schroeder J A, et al. Intravascular recovery of VWF and FVIII following intraperitoneal injection and differences from intravenous and subcutaneous injection in mice[J]. Haemophilia, 2012, 18(4):639-646.

6. Teitel J M. Treatment and prevention of bleeding in congenital hemophilia A patients with inhibitors[J]. Transfusion and Apheresis Science, 2018.

7. Guh S, Grosse S D, Mcalister S, et al. Healthcare expenditures for males with haemophilia and employer-sponsored insurance in the United States, 2008[J]. Haemophilia, 2012, 18(2):268-275.

8. Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model.[J]. Nature Medicine, 2012, 18(10):1570-1574.

9. Oldenburg J, Mahlangu J N, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors[J]. N Engl J Med, 2017, 377(22):2194-2195.

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本文作者 | 孔劭凡

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