尋找腦中的地圖？
「路盲」這個稱呼想必大家不會陌生，在城市裡面迷路也不是什麼奇怪的事情。但是，不管是不是「路盲」，大多數人回到家裡之後，找起東西來並不需要太多的功夫：開冰箱也好，找地方坐下也罷，都不算困難的事情。而且，有些時候，我們甚至都不怎麼需要眼睛幫忙也能找到熟悉的東西——否則天黑後回家開燈就會是個很嚴重的問題。
這種定位能力當然也不是人類的專利，人們很早就發現，很多動物都能夠記住各種位置，也有意無意地利用了動物的定位能力：從最早的馴化野生動物開始，到馬戲團訓練各種動物表演，以及家裡讓寵物練習吃飯和解決衛生問題等等。儘管如此，直到上世紀後半葉，人們才開始逐漸了解了人和動物這種能力背後的生理機制。今年的諾貝爾生理學與醫學獎一半授予了約翰·奧基夫（John O』Keefe），另一半授予了梅-布里特·莫澤（May-Britt Moser）和愛德華·莫澤（Edvard I. Moser），便是為了表彰他們在探索這種能力過程中所做出的貢獻[1]。那麼下面我們先把時間倒回到上世紀中葉，重溫一下他們的探索之旅吧。
從哪裡來？到哪裡去？
直到上世紀中葉，關於動物為什麼能夠記住某些特定的位置，科學家們仍然有很多猜測。這些猜測大致可以歸為兩個流派。一派認為，動物在整個探索過程中受到了各種刺激（比如看到面前有障礙），會做出各種反應（比如迴避）——這個根據刺激做出反應的過程，有點類似巴甫洛夫的狗。然後，動物在反覆探索中，由於某種因素（最後完成任務的時間更短、得到了其他獎勵之類）使得之前一系列正確的反應得到加強。最後的結果就是：動物通過遵循之前那些被加強了的反應，「記住」了所要完成的任務。這一派我們姑且叫做「反應派」。與他們相對的另一派則認為，動物雖然在探索過程中會受到各種刺激，但它能夠把從這些刺激得到的信息綜合起來，先在腦中繪出一張地圖，這種繪製地圖的行為跟獎勵無關。而之後得到獎勵的行為，不外乎是發現獎勵之後照著地圖到達目的地的做法而已。我們可以管他們叫「地圖派」。[2]（參見圖1）。
人們早已在訓練大鼠完成各種給定的任務，包括走迷宮和游泳等等，然後通過控制不同的變數（比如給不給獎勵、改變一點迷宮的構造），對動物定位行為的各種機理進行研究。雖然已有一些動物行為學實驗表明，「地圖派」似乎比「反應派」更貼近實際情況，比方即使在探索迷宮的時候沒有任何獎勵，一旦在某次探索時在終點放上食物被大鼠發現的話，在之後的實驗中它跑去終點的時間就會大幅降低，顯得輕車熟路（其速度甚至能夠趕上之前每次探索都能找到食物的大鼠）[2]。類似這樣支持「地圖派」學說的實驗還有一些，但仍然缺乏關鍵性的生理學證據。
海馬體和位置細胞
說到生理學證據，最好的莫過於直接記錄動物的腦活動了。人們早就知道，神經信號也是一種電信號，可以用電極來測量神經細胞或組織的活動狀態。而用來觀察活體動物腦組織的方法在上世紀六十年代也已經實現了：把裝有很細電極的基座固定在動物顱骨上，然後把電極伸進對應的位置來測量並記錄[3]。只不過想用電極記錄單個細胞的活動，必須先把目標縮小才行。
那麼，相對於學習與記憶來說，腦中有沒有候選的區域呢？其實是有的。六十年代人們已經知道，如果老鼠的腦海馬體受損的話，記憶會出現問題，適應新環境的能力也會有改變[4]。那時測量海馬體的實驗設計主要還只是包括給動物一些簡單的刺激，或者只准動物做某些動作，看看腦組織會有什麼樣的反應。這樣的設計在當時已屬不易，也獲得了可觀的成果：人們發現了海馬體中有些細胞會針對外界特定的刺激做出反應等等[5]。然而，這樣的結果遠遠不足以解釋動物的定位能力，或者判斷「地圖派」跟「反應派」哪個更貼近實際。
當時在倫敦大學學院的O』Keefe採用了稍微有點不同的實驗設計：他測量的是海馬體在大鼠自主做出不同行為時的活動情況。最初的實驗設計並不複雜，只是把大鼠放在一個三面用塑料帘子圍上的「舞台」的不同位置，讓它自由地走走、吃吃、嗅嗅。然而，這種在動物行為學實驗中測量腦部活動情況的設計，在之前是幾乎沒有人做過的。而且，因為沒怎麼限制大鼠的行動，就意味著測量的工作量不小，好比調查湖裡的魚跟調查魚缸里的魚，前者總是要更困難一些一樣。從1971年O』Keefe第一次發表的實驗結果也可以看出，他當時總共測量了海馬體中的76個細胞，其中的35個可能是對特定刺激有反應的，有些則可能跟大鼠的運動相關聯（這兩種細胞在之前的簡單刺激實驗中已經被人們發現）。然而，還有8個的活動情況則是之前從未被觀測到的——它們只有在大鼠位於某個特定位置並面對特定方向的時候才會變得特別活躍。O』Keefe把這些細胞稱作「位置細胞」[6]。這8個細胞的發現正好給「地圖派」的理論提供了關鍵的生理基礎。
探索處女地，尋找藏寶圖
在首次發現位置細胞之後，O』Keefe便開始了一系列相關的實驗。這些研究一方面是為了確認位置細胞的活動狀況確實跟動物所處的位置有關——畢竟「所處的位置」這個概念與之前大家所熟悉的簡單刺激不是一碼事——所以要把這個概念與腦組織的活動聯繫起來，大家也會更為謹慎一些。另一方面，還要回答一些新問題，比如位置細胞跟實際位置之間的關係究竟會受什麼因素的影響、如果移除了那些影響會發生什麼等等。
通過記錄更多的位置細胞，O』Keefe發現測量的每個位置細胞都有它們對應的實際位置，當大鼠位於那些位置的時候，對應的位置細胞就會特別活躍；而不同的位置細胞對應的實際位置並不完全一致，比如這一個對應東南角，那一個對應西邊的牆壁等等[7]。如果把不同位置細胞對應的實際位置重疊起來的話，就能基本覆蓋整個舞台。換句話說，這些位置細胞在大鼠的腦中畫出了一張地圖，通過很多位置細胞的活動情況，大鼠就有辦法知道自己在舞台的什麼地方。事實上，甚至連實驗員都可以不觀察舞台，只通過測量多個位置細胞的活動，就能大致推測出大鼠當前所在的位置，而且與實際的錄像觀察記錄並不會差得太遠。（參見圖2）
但是，1971年的實驗由於測量時間偏短，很多細胞的活動恰好與大鼠的某些動作或者受到的刺激相重合，這樣一來便無法確定它們是不是位置細胞，只能作一些非常保守的估計。此後由於延長了測量時間，O』Keefe得以更準確地估計海馬體中位置細胞的比例——他發現，位置細胞可以佔到海馬體中某些特定區域的三分之一到一半之多。這也就進一步確定了海馬體作為腦中地圖的關鍵地位。
在後續的實驗里，O』Keefe還對大鼠所在的舞台連同四周的標誌物進行了一系列的改變，同時也增加了實驗的次數以及細胞樣本數[8]。他發現，大鼠的位置細胞對應的地圖位置，跟海馬體中細胞的位置似乎沒有關係。也就是說，海馬體中相鄰的細胞，其對應的地圖位置未必相鄰，反之亦然。然而，位置細胞畫出的這張地圖依舊是大鼠綜合了各種感官信息之後的結果：如果舞台環境，包括地面跟各種標誌物整個被旋轉了的話，腦內的地圖也會跟著旋轉；如果保持地面不動，只旋轉各種標誌物的話，有些位置細胞的對應位置會跟著旋轉；即使拿走一些標誌物，有些位置細胞也仍然能保持先前的對應位置；要是些許擴大舞台的大小，那麼一開始的時候地圖也會跟著被拉伸；等等。由此可見，位置細胞與動物如何定位自己所在的環境有著很大的關係。
更有意思的事情發生在把舞台上的標誌物全部拿走，讓大鼠沒法用感官信息確定自己的位置，同時也不能明顯確定自己處於新環境的時候。O』Keefe在這些實驗里，仍然能夠觀察到大鼠位置細胞畫出的地圖，而且某些位置細胞的反應反而變得更強了[9]。雖然很多時候，這張腦中地圖未必是按照實際方向擺放的，但是不管方向是否擺錯，大鼠仍然會照著地圖，前往上面標識的曾經有過食物的終點。這就說明，位置細胞不僅能夠畫出地圖，還能夠把地圖記錄下來作為大鼠的行動參考。於是，這一種細胞又跟記憶功能聯繫到了一起。
如果標誌物的相對位置變化特別大，或者舞台的大小形狀有了很大變化，大鼠會不會放棄原有的地圖呢？實驗證明，答案是會的。比如說，大鼠發現舞台形狀改變之後，各種位置細胞的對應區域就會逐漸發生變化，像是對舊地圖慢慢進行修改一樣。一段時間之後，腦中的地圖就被改畫成了新的，也就完成了它「認識」新環境的過程。即使學會了新地圖之後，把大鼠放回舊環境就會發現，它並沒有把舊地圖給忘掉[10]。這些實驗也進一步說明了，位置細胞在動物的認知和記憶功能之間確實扮演了相當重要的角色。
O』Keefe幾十年的這一系列實驗，不但給「地圖派」提供了相當強大的生理學證據，還大大啟發人們認識到位置細胞以及海馬體在動物認知、學習和記憶上起到的作用。他在七十年代發表的相關研究成果建立起這二者之間的聯繫之後，很多科學家也開始了這方面的其他研究，比如位置細胞到底受到什麼感覺的影響、別的動物海馬體中位置細胞的功能和作用等等。可以說，神經科學的一個新領域就隨著位置細胞的發現，逐漸進入了科學家的視野。
繪製地圖的N種方法
時間一晃30年就過去了，到世紀之交的時候，在O』Keefe開創的這個領域，他以及後來的其他神經科學家們已經有了相當可觀的成果。然而，要拿這些研究成果來透徹解釋空間認知或記憶功能，還顯得遠遠不足。我們手上的這張地圖仍然顯得有些粗糙——從比例尺到具體的道路，都還沒有詳細標示出來。而另一個更大的問題則跟地圖的信息來源有關：海馬體本身並不是腦中直接處理感覺信號的區域，而且也有實驗證明，它的對外聯繫很多需要經由跟它直接相鄰的內嗅皮質來實現。那麼，海馬體位置細胞的信息跟從內嗅皮質得到的信號到底是什麼關係呢？——我們雖然找到了地圖，但這張地圖到底是怎麼畫出來的，卻仍然沒怎麼弄明白。
像三十多年前一樣，科學家們關於這件事，又有著各種不同的猜想。大多數人認為，內嗅皮質的信號比較原始，本身並不包含什麼位置信息；位置細胞的信息都是海馬體自己產生的，是海馬體中某些區域的神經細胞接收了內嗅皮質的信號之後運算出來的結果。也有少數人認為，內嗅皮質的信號其實已經經過了相當程度的加工，並非那麼原始；相對應的，位置細胞的信息也不全是海馬體「自產自銷」。雙方都缺乏有力的生理學證據。主張「自產自銷」的科學家們雖然在海馬體中找到了負責接收內嗅皮質傳來的大部分信息的特定區域（所以人數也相對更多），但還沒有證明這個區域就是位置細胞信息的真正來源；而主張外來信號的科學家更沒找到海馬體之外可能的信號來源來支持自己的想法。
May-Britt Moser和Edvard I. Moser這對夫婦就是試圖解決這個問題的眾多科學家中的兩位。他們在攻讀博士期間就已經開始接觸海馬體，到挪威科技大學任教之後就加入到位置細胞信息來源的探索之中。為了確定探索的方向，他們首先設計了一個實驗——事後看來，這個決定實在是相當重要——用藥物以及手術的方式把先前大家在海馬體中發現的、接受大部分信號的部分破壞掉，斷開它們與海馬體中包括位置細胞在內的其他部分的連接，然後觀察位置細胞是否還能正常工作。結果表明，雖然大鼠記憶位置的能力發生了障礙，但位置細胞本身辨識位置的活動並沒有受到多少影響[11]。雖然這一結論無法完全否定當時大多數人接受的「自產自銷」假說（位置細胞仍然有可能通過其他途徑獲得原始信號，並自行計算處理產生信息），但仍然是一個不小的挑戰。也正是基於這個結論，Moser夫婦開始在海馬體以外尋找位置細胞信息可能的來源。當他們測量內嗅皮質不同位置的信號時，發現了一種候選對象。
Moser夫婦在內嗅皮質中發現的細胞之所以說是候選對象，是因為其活動也跟大鼠的所在位置有關，但它們跟海馬體中的位置細胞有一個重要的區別：位置細胞通常對應的實際區域只有一塊，少數會對應兩塊；但內嗅皮質中的「位置細胞」則往往有好多塊對應區域，四塊、五塊都不稀罕。但不管怎樣，這一結果在2004年發表之後，可以確定的是，內嗅皮質中的這些細胞也包含了一定的位置信息。這就意味著外來信號的猜想很可能是正確的，海馬體中位置細胞獲得的很可能是已經經過一定加工處理的信息[12]。
本來，這似乎就足夠回答先前提出的問題了，但是，Moser夫婦接下來的實驗發現了一件更有趣的事情。
沒有比例尺的地圖不是好地圖
從O』Keefe開始，大家在研究位置細胞的時候，給大鼠搭建的舞台都不是特別大，Moser夫婦一開始搭的舞台同樣如此。對應區域不多的時候，小舞台看上去並沒有太大的問題；但新的「位置細胞」對應的區域多到好幾個，小舞台提供的信息就比較有限了。很多區域在舞台上只顯示出了一部分，更不用說區域與區域之間的關係了。於是，Moser夫婦便在後續實驗中搭出了比原先大得多的舞台供大鼠活動。這才發現，原來「位置細胞」對應的區域是按照六角網格的形式排列的，換言之，它們對應的並不是一個或者幾個特定的區域，而是一整套等間距排列區域組成的網格。就這樣，這些內嗅皮質的「位置細胞」有了它們現在的名字——「網格細胞」[13]。（參見圖3）
Moser夫婦的研究表明，位於內嗅皮質中不同位置的的網格細胞，其對應的網格間距以及每個格點的大小也不相同，而且當旋轉外界環境的時候，網格的方向也會跟著旋轉。如果將大鼠放在舞台上，然後把燈都關了，就會發現即使在黑暗中，大鼠的網格細胞仍然能夠保持它們對應的網格不發生多少變化。這些性質都跟位置細胞組成的腦內地圖非常相似[14]。
然而，把大鼠放進一個嶄新的環境之後的記錄表明，網格細胞似乎不需要探索，在進入環境之後立刻就能建立起新的網格來[13]。這說明網格細胞似乎本身就有形成網格的趨勢，並不需要藉助處理感覺或者肢體運動傳入的信號來完成。這樣一來，網格細胞便能夠在動物熟悉新環境的時候，提供必要的距離信息。可以說，他們在尋找腦中地圖來源的過程中，發現這張地圖上原來還印了比例尺和經緯網格。
O』Keefe對位置細胞的研究一直在繼續著。因為有些位置細胞的對應位置跟兩面牆的距離有關，於是他提出了這些細胞另一個可能的信息來源：大鼠的腦中可能有一些專門用於測量與牆壁等邊界距離的細胞，他管它們叫做「邊界細胞」，而這些位置細胞的對應位置則是通過對這些邊界細胞的信號進行計算而來[15]。在提出了邊界細胞這一假說之後，O』Keefe、Moser夫婦[16]以及其他科學家[17]率領的科研團隊，都分別在海馬體周圍的不同區域找到了這樣的細胞。就這樣，腦中地圖上印的邊界被找了出來。
除去位置細胞、網格細胞和邊界細胞以外，紐約州立大學的James Ranck還找到了另一種跟腦中地圖相關的細胞。它們的活動只跟大鼠的腦袋朝向有關，於是被稱作「頭部方向細胞」[18]，這也就成了腦中地圖上的指北針。這下，至少我們手上的這張地圖，可以說算是圖例完善，清楚得多了。
尚未完結的探索之旅
如今，神經科學家們手上的工具比起O』Keefe剛發現位置細胞時，無疑是要先進得多了。電極技術的進步使我們大大提高了記錄腦活動的精度和一次可以記錄的數量；其他各種觀測手段（如腦功能性核磁共振掃描[19]）的出現，既使我們能夠同時獲得大範圍的腦部活動情況作為對照，又因為很多方法並不需要進行手術，使得觀察人類的腦部活動變得更加方便；光遺傳學方法的出現，更是讓科學家們能夠利用一根植入轉基因大鼠腦部的光纖，選擇性地激活指定的神經元，這比起原先只能觀察神經活動的技術而言，更是巨大的飛躍[20]。
有了這些方法之後，探索腦中地圖的科學家們如虎添翼。他們先在其他哺乳動物（包括人類）的海馬體以及內嗅皮質中找到了位置細胞和網格細胞，然後又進一步確立了海馬體在人類定位過程中的重要作用[21-23]。Moser夫婦更是利用選擇性激活神經元的辦法，發現位置細胞、網格細胞、邊界細胞以及頭部方向細胞在腦中有著緊密連接，形成了一套神經網路；而後三種細胞的信息都會影響到位置細胞信息的形成，同時也會從位置細胞那裡接收到反饋[24]。換句話說，腦中地圖是這個網路中各個部分與位置細胞之間的相互作用所產生的結果。
然而，正如很多人說過的那樣，「我了解的事物越多，就越了解自己還有很多不了解的事物這一事實」。這數十年關於腦中地圖的探索之旅，正是科學探索的一個典型的例子——它是一個不斷回答舊問題，並且提出和解決更深入的新問題的探索過程。神經科學家們手上雖然有了一張還算可以的腦中地圖，但還不能讓他們完全滿意，因為關於這張地圖，又出現了一系列的新問題。比方說，網格細胞的網格信號又是哪裡來的？它又是如何變成位置細胞的信號的[25]？這些問題仍然有待將來的神經科學家們回答。
那麼，對於不是神經科學家的人們而言，這些成果又意味著什麼呢？學習和記憶能力作為人們夢寐以求的能力，可以說一直都受到人們的關注；而隨著人口老齡化的趨勢，諸如「阿茲海默症」這樣的神經系統病變也進入了大家的視野，因為學習與記憶能力以及定位能力的衰退往往是這些病變的主要癥狀。可是，由於我們對於神經系統的了解還非常有限，所以不論是改善學習記憶或者定位功能也好，阻止它們的衰退也罷，目前都沒有很有效的手段。而正是因為有了O』Keefe開創性的工作，以及Moser夫婦和其他神經科學家們的成果，才使得我們能夠確定，定位機能與學習記憶機能之間有著相當重要的聯繫，我們才能拿著地圖繼續尋找其製作過程，甚至在將來有可能找到修補、重建甚至改良地圖的辦法。
我們或許還沒法把這張腦中地圖變成隨手可用的導航儀供大家使用，但毫無疑問的是，發現地圖這件事情本身，正是這條探索之旅非常重要和關鍵的一步。
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這是兩位諾貝爾生理學與醫學獎委員會成員所寫的科學背景介紹，本文參考了其介紹框架並對涉及到的資料進行了一定的選擇整理以及擴充。
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