急性肝衰竭的分類和病因
廣義地講，急性肝衰竭（ALF）既包括急性也包括亞急性肝衰竭。
ALF曾有過多種名稱，如暴發性肝衰竭、急性肝壞死、暴發性肝炎、暴發性壞死等，但是多數專家認為，ALF是更為恰當的病名。
在發達國家，每年ALF的發病率不足0.5/10萬人；在美國，每年發病人數僅約2000人；在歐洲，ALF大約佔所有肝移植患者的8%。由於部分患者在送至專科醫院/中心救治前即已病故，估計實際發病率高於目前的報道。
1970年Trey等最早定義了ALF，指出該病系一種嚴重的肝損傷，肝性腦病發生在首發癥狀出現後的8周以內，且患者此前沒有基礎肝病。當前多認為ALF要具備明顯的凝血功能異常，表現為國際標準化比值（INR）＞1.5，可伴發不同程度的肝性腦病，既往沒有慢性肝病，病程在26周內。
目前ALF的診斷標準多達40餘種，但僅發表於1986年-2011年的4種診斷標準/方案獲得了國際上大多數專家的認可，並被廣泛應用（表1）。
表1診斷方案中，O′Grady的診斷標準在美國和歐洲國家應用較多，而日本主要應用日本自己制訂的診斷標準。
我國制訂的肝衰竭診治指南(2012年版)，急性與亞急性肝衰竭的診斷標準與上述方法類似，主要區別是：
(1)ALF須在2周內出現Ⅱ度或以上肝性腦病，而亞急性肝衰竭要求2～26周出現嚴重肝損傷的臨床表現；
(2)亞急性肝衰竭可以沒有肝性腦病；
(3)亞急性肝衰竭要求有「黃疸迅速加深，血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L」。
由於ALF的病因不同，除了ALF或急性重型肝炎，中國的診斷標準對黃疸的程度有一定的要求。
當前，國際上對於納入ALF診斷標準中的意識障礙/肝性腦病的輕重尚無統一量化的裁定標準，此外對於大多數標準中反映凝血功能障礙的INR是否合適也無一致意見。
各種診斷標準/方案中，差別較大的就是首發癥狀（多為黃疸）到出現肝性腦病或肝衰竭表現的時間。超急性肝衰竭是指在肝性腦病後7 d內出現的一種特殊的ALF，多見於過量服用對乙醯氨基酚（APAP）的患者，也見於HAV、HEV感染的患者。
超急性肝衰竭的預後與病因密切相關，但重度肝性腦病者有較高的病死率。歐美國家應用較多的O′Grady標準中的ALF（指病後4周內出現的肝衰竭）多見於HBV感染者，而亞急性肝衰竭更多見於除APAP外的其他藥物性肝損傷（DILI）或原因不明的肝病。亞急性肝衰竭預後較差，預後未必與肝性腦病有關，此類患者病程進展較緩，因此有較多的機會接受肝移植治療。
ALF的病因在全球不同國家和不同地區差別較大。在發達國家，應用肝毒性藥物特別是過量服用APAP是ALF的主要病因，而在發展中國家，肝炎病毒感染，特別是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染，是導致ALF的主要原因。由於不同病因的ALF臨床表現、預後及救治方法有明顯差異，當遇到ALF的患者時，儘早查明病因是非常重要的。
病毒性肝炎與ALF
近30年隨著多種肝炎病毒疫苗的廣泛接種及公共衛生的進步，與各種肝炎病毒特別是HAV和HBV感染相關的ALF在發達國家已大幅度減少。儘管如此，與HAV和HBV感染相關的ALF仍占所有ALF病例的10%，HEV感染相關的ALF約佔2%。此外，單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒及腺病毒感染引起的ALF也時有發生。與此相反，在亞洲國家、少數歐洲國家和其他發展中國家，各類肝炎病毒感染導致的ALF仍佔比較高，如印度，HEV感染相關的ALF占所有同類病例的50%；而在日本，超過40%的ALF病例是由於HBV感染所致；在西班牙，HBV感染仍然是ALF的常見病因。在中國，不同作者的報道在病因構成上差別較大，有學者報告DILI佔ALF的435%，而病毒感染引起的ALF僅佔11.3%，不明原因的ALF佔29.38%；Wang等也報告了一組共11例HBV感染引起的ALF。
甲型肝炎
據世界衛生組織（WHO）統計，每年全世界約有140萬人罹患甲型肝炎，其中僅有少數患者發展至ALF；而HAV感染相關的ALF約佔全部ALF患者的3%。HAV相關的ALF多預後良好，約有70%的患者可自行康復，但是仍有約30%的患者需要肝移植或者死亡。某些特徵和檢查指標可用於HAV相關性ALF的預後判斷，如肌酐＞2倍正常值上限、ALT＞2600 IU或者需要用升壓葯或插管通氣治療的患者一般預後不佳，非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪性肝炎患者感染HAV後發生慢加急性肝衰竭（ACLF）的可能性也比較大。對臨床經過良性的急性甲型肝炎與HAV引起的ALF進行比較，除了凝血酶原活動度差別較大外，還發現後者體內分離的HAV的5′端非編碼區核苷酸替代性變異的概率比前者明顯減少，這一現象可以說明5′端非編碼區核苷酸替代性變異很少的HAV病毒株比替代變異較多的病毒具有更強的致病性/毒力。
乙型肝炎
在美國，HBV感染相關的ALF大約佔所有ALF的7%。而在中國，單純HBV感染導致的ALF、亞急性肝衰竭和HBV-ACLF佔17.12%，也有報告在ACLF患者，HBV感染所致者中佔70%。臨床上見到的ALF多為亞臨床感染患者體內HBV的再激活（HBV reactivation, HBVR）所致。HBVR定義是：既往未檢出HBV DNA的患者再次出現HBV DNA，且HBV載量至少呈10～100倍的增加，伴有ALT 3倍以上增高或＞100 U/ml。
HBV核心啟動子區的變異可以引起HBV複製的增強，常常繼發強烈的免疫反應和ALF。慢性HBV感染及既往HBV感染已經清除的患者，可以因多種原因特別是應用免疫抑製劑或化療葯時發生HBV複製重新活躍。最易導致HBVR及繼發HBV相關ALF的免疫抑製藥物分別是：蒽環類B淋巴細胞清除劑如阿黴素、表阿黴素、柔紅霉素等及糖皮質激素，後者呈明顯的劑量和療程依賴性。應用利妥昔單抗者如果不注意監測和預防性抗HBV治療，可以有高達7%～32%的患者因HBVR導致ALF進而死亡。已有報道應用某些抗炎葯如TNFα抑製劑以及甲氨碟砱可以引起較高概率HBVR的發生。
HBV相關ALF的預後較差，大約3/4的患者需要肝移植或者不治身亡。預後不良的相關因素包括高齡、合併酒精性肝病、服用APAP等肝毒性藥物。白種人感染D型HBV較易發生ALF，但在亞裔人群，由於HBV圍生期感染率較高，很少出現HBV相關的ALF。
預防HBVR及HBV相關ALF發生首先應篩選和管理高危人群，血液系統惡性腫瘤患者在接受治療前均應篩查HBV標誌物，而HBsAg或單獨抗-HBc陽性者在啟動化療和免疫抑製劑治療前也應進行檢測，在治療期間則應每月檢測HBV DNA、HBsAg和肝功能。預防性抗HBV治療（PAT）是此類患者的優先考慮，與未進行PAT的患者比較，接受化療的乙型肝炎或HBV攜帶者進行PAT可以使HBVR發生減少87%。用於PAT的藥物應首選恩替卡韋或替諾福韋，有報道用恩替卡韋進行PAT後因為HBVR導致的化療中斷率從18.3%降至1.6%，另有報道一組25例進行化療的HBV感染者沒有1例發生HBVR。許多國際指南指出，PAT應當用至化療或免疫抑制治療結束後6個月，B淋巴細胞清除劑應當用至結束後至少12個月，且停用抗HBV葯後至少還應定期監測HBVR 12個月。
丁型肝炎
慢性乙型肝炎合併HDV感染易引發ALF，雖然ALF在HBV慢性感染者中的發生率不足1%，但是一旦混合感染HDV，ALF的發生率可增至20%。重疊感染HDV的乙型肝炎患者，ALF的發生率約為5%，且易於導致乙型肝炎的慢性化。有報道高齡、男性、INR較高、高膽紅素血症及血小板減少等均是HDV感染相關ALF預後不良的影響因素。
戊型肝炎
在發展中國家，約40%的ALF起源於HEV感染。而在發達國家，約有3%～50%的戊型肝炎在接診時誤診為DILI。孕婦特別是懷孕後3個月感染HEV後易發生ALF。戊型肝炎總體病死率為0.2%～1%，但是來自印度的報顯示孕婦感染HEV後病死率高達33%～71%。有研究認為體液免疫失衡及固有免疫的反應過度，可能是孕婦戊型肝炎高病死率的原因。
其他
少見的病毒感染隨著化療和免疫抑製藥物的廣泛應用，一些少見的病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒和腺病毒（特別是C組5型）感染，能夠伴發ALF。
總之，病毒感染特別是嗜肝病毒感染，仍然是ALF的主要病因。早期診斷包括病原診斷，有助於及時和有針對性的治療。
DILI與ALF
雖然ALF的病因很多，但藥物誘導的ALF（DI-ALF）佔據了美國ALF所有病因的40%～50%，佔英國ALF病例的40%～70%。其中過量服用APAP是部分發達國家DI-ALF的主要原因，而非APAP引起的ALF大約佔所有DI-ALF病例的11%。本節主要介紹過量服用APAP導致的ALF。
APAP作為有效且比較安全的退熱止痛藥，自1955年以來即得到全球患者的廣泛應用。該葯不僅作為單一藥物，也作為復方藥物的主要成份，被製成多種劑型。雖然每天攝入1～4 g APAP是安全的，但15～25 g/d的過量服用屢見不鮮，由此造成的肝衰竭可導致25%的服藥者死亡。在美國，約48%的過量服用APAP者系無意，主要是為了治療或減緩疼痛，他們多服用含有麻醉劑和APAP的復方製劑；而約44%的過量服藥者系有意（有自殺傾向）。
APAP的處方治療劑量是325～1000 mg/次，每4～6 h服藥1次，但每日總量不宜超過3250 mg。服藥後的峰濃度在90 min後，半衰期約2～3 h，但過量用藥者其血葯峰濃度可持續超過4 h。80%～90%治療劑量的APAP在Ⅱ相時形成硫酸化或葡萄糖醛酸化的代謝產物，並排泌在尿液中，而約2%的藥物以原形經尿液排泄。大約10%的藥物經肝臟的細胞色素P450（CYP）2E1氧化為有毒的產物，一種高度反應性的中間體——N乙醯苯唑亞胺醌（NAPQI）。常規劑量攝入的APAP僅產生少量的NAPQI，可以迅速地與肝臟的谷胱甘肽結合，形成無毒的硫醇尿酸或半胱氨酸化合物經尿排泄。還有少量的APAP可經髓過氧化物酶或環氧酶氧化代謝。
在過量攝入APAP時，其代謝的主要途徑——硫酸鹽化和葡萄苷化作用被迅速地飽和，大多數APAP須經CYP 2E1NAPQI途徑代謝，導致谷胱甘肽的快速耗竭和NAPQI的蓄積，後者可與肝細胞中的半胱氨酸基團結合形成NAPQI-蛋白加合物，此為不可逆的過程，生成的加合物可以直接對肝細胞造成氧化損傷並致肝細胞壞死。其他機制如線粒體損傷、核DNA的片段化及脂質過氧化，在APAP致早期肝細胞損傷中也起到重要作用。最終，線粒體的氧化應激可以促使線粒體的通透性轉變孔開放，導致線粒體損傷，內膜蛋白如核酸內切酶G和凋亡誘導因子的釋放，後者進一步引起DNA片段化及細胞壞死。由於CYP 2E1主要集中在肝細胞中心區，所以是APAP相關肝壞死的主要病變部位。在APAP誘導的肝衰竭修復期，固有免疫、無菌性炎症及炎症小體的活化也起到重要作用。
過量服用APAP固然是發生ALF的主要原因，其他因素如是否有基礎肝病、長期酗酒、營養不良、同時服用其他肝毒性藥物、年齡、遺傳背景等也與APAP中毒的易感性及發生ALF後病情的輕重相關。在美國，長期酗酒是APAP相關ALF最常見的高危因素。
APAP相關的ALF發病主要經歷4個階段：
第一階段（病後24 h），主要表現為噁心、嘔吐、不適、睏倦和出汗，此時AST、ALT多正常。
第二階段（病後24～72 h），第一階段的癥狀緩解，ALT、AST可以升高，多在服藥後24～36 h發生，重症病例可以出現右上腹疼痛、肝腫大、黃疸和PT延長，可以伴發腎損傷（血清肌酐增高和少尿）。
第三階段（病後72～96 h），第一階段的全身癥狀可以再現，AST、ALT明顯升高，多超過3000 U/L，AST可超過10 000 U/L。黃疸、肝性腦病和乳酸血症可發生，若PT延長＞180 s，病死率可超過90%。急性腎損傷、急性胰腺炎可以出現，患者可死於多臟器功能障礙綜合征。
第四階段（病後96 h～2周），渡過第三階段者進入恢復期，此期多持續1～2周，重症病例可能需要更長的時間才能完全康復，組織學復常需要3個月，一般不會轉成慢性肝病。
詳細地病史採集及查體是確診APAP相關ALF的基礎，但是對於以肝性腦病就診的患者，服藥史往往無法準確獲得，此時可以檢測血中APAP，如果＞10 mg/ml則應懷疑APAP相關性肝損傷。在病情及預後的判定方面，ALT明顯不如PT和TBil重要，如果INR＞1.5且出現肝性腦病，應立即將患者轉送至ICU及有肝移植條件的醫療單位救治。由於APAP-蛋白加合物的清除半衰期（平均約42 h）明顯長於原葯APAP（平均約5.2 h），因此對於在藥物暴露12～24 h就診者或病因不明、病史不清的ALF患者，加合物的檢測就有重要的診斷價值。既往檢測加合物需要採用比較複雜的高壓液相併電化學檢測法，目前已報道開發了簡便的定量免疫學測定方法。
引證本文：姜泓, 白雪帆. 急性肝衰竭研究進展［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(9): 1824-1831
來源：臨床肝膽病雜誌
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