「CSCO2018」路在何方？結直腸癌免疫治療的現狀與前景

免疫治療在結直腸癌中的應用現狀如何，未來的發展前景是怎樣的呢?

作者丨CSCO報道組

來源丨醫學界腫瘤頻道

在2018年CSCO學術年會上，來自哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院的張艷橋教授帶我們了解了免疫檢查點抑製劑在轉移性結直腸癌（mCRC）中應用現狀及mCRC免疫治療未來的發展方向。

一

現狀

在2015年ASCO學術會議上，有學者彙報了一項關於免疫檢查點抑製劑在dMMR結直腸癌患者中的應用的研究，並於當天在《新英格蘭醫學雜誌》發表。雖然該研究只納入了不到100例患者，但研究結果在當時引起轟動，開啟了mCRC免疫治療的先河。

隨著免疫治療結直腸癌研究的開展，多項研究證實免疫治療在結直腸癌應用中的可靠性，因此2017年FDA相繼批准pembrolizumab和nivolumab用於經治的dMMR/MSH-H的mCRC。

在2018年ASCO上報道了聯合nivolumab+ipilimumab治療dMMR結直腸癌患者的臨床研究CheckMate-142。該研究結果顯示，免疫抑製劑兩葯聯合組的有效率達到了51%，疾病控制率達到80%，是晚期結直腸癌治療上的一大突破。

對此，張教授總結目前的mCRC治療現狀：

• 在結直腸癌的治療中，二線以後可以考慮免疫抑製劑的單葯或雙葯聯合應用；

• 在應用免疫治療前患者必須檢測錯配修復基因，因為免疫治療的獲益僅在dMMR/MSI-H少數人群中；

• 對於dMMR/MSI-H結直腸癌患者，免疫治療療效顯著；

• 免疫治療是腸癌治療上的一大突破，也是精準免疫治療的突破。

二

未來

mCRC免疫治療的未來在哪呢？張教授結合目前的研究進展，提供了未來免疫抑製劑治療mCRC值得關注的幾個方向，接下來讓我們分別進行闡述。

1. pMMR患者就這樣放棄免疫治療的機會嗎？

2017年ASCO報道了一項pembrolizumab聯合mFOLFOX6治療進展期CRC的II期臨床研究。該研究共納入30例患者，其中22例為pMMR患者，結果顯示治療有效率達到50%，疾病控制率達100%。雖然該研究病例數較少，但提示在錯配修復功能完好（pMMR）的結直腸癌患者中免疫治療聯合化療可能會有獲益。

也是在2017年ASCO會議上，一項CD3 T細胞特異性抗體（CEA-TCB）聯合atezolizumb治療轉移性結直腸癌的研究顯示，在微衛星穩定（MSS）的患者中疾病控制達到82%，有效率為18%。這說明即使MSS的患者，免疫治療也是可以嘗試的。

另外，還有一項目前正在進行中的研究，PD-1聯合CCR5（趨化因子受體）抑製劑治療MSS的晚期結直腸癌患者，這也是免疫抑製劑治療MSS患者的一個新的研究方向。

2. dMMR患者錦上添花的治療策略是什麼？

對於錯配修復功能缺陷（dMMR）的結直腸癌患者，有沒有錦上添花的治療策略呢？免疫治療聯合抗血管治療的療效是怎樣的呢？

2017年美國胃腸道腫瘤研討會上，耶魯大學醫學院Howard S. Hochster 教授報道了PD-L1單抗+貝伐單抗治療MSI-H結直腸癌患者的研究，結果示有效率達40%，疾病控制率達90%；平均隨訪14.8個月，還未得到PFS，這說明該項研究可能有明顯的PFS獲益。

當然，在2018年ASCO上有更多的免疫聯合治療的嘗試，但在腸癌中研究很少。有一項抗CD-27的單克隆抗體聯合nivolumab的臨床試驗顯示，該聯合治療僅對卵巢癌有效，腸癌患者並未獲益。這說明對dMMR患者來說，聯合治療是未來發展的一個方向，需要更多的臨床試驗去驗證。

3. 還有優於dMMR的標誌物出現么？

目前僅僅只有dMMR是結直腸癌患者免疫治療獲益的標誌物么，還會有新的標誌物出現么？PD-1/PD-L1表達，腫瘤突變負荷（TMB），POLE突變，腫瘤局部免疫狀態......這些會成新的的標誌物么？

KEYNOTE-028研究對PD-LI表達與結直腸癌患者免疫治療療效進行了探索，結果表明，PD-L1表達不能作為標誌物篩選PD-1治療有效的mCRC獲益人群。

同時，也有很多學者研究TMB對PD-1抑製劑療效的預測。一項研究納入224例結直腸癌患者應用二代測序的方法檢測腫瘤組織的MMR，結果顯示，腫瘤突變數少的全部為pMMR；突變數高的31例中有28例dMMR，剩餘的3例患者突變數均大於150，但不是dMMR而是POLE突變的腫瘤。大腸癌dMMR的患者TMB高，dMMR和TMB到底誰是療效標誌物，目前還未分辨清楚。

那關於POLE突變的結直腸癌免疫療效如何呢？《柳葉刀》發表了一篇回顧性分析，納入了6517例結直腸癌患者，有66例（1%）患者為體細胞POLE突變，並且POLE突變的結直腸癌CD8+淋巴細胞浸潤增加，T細胞毒素標誌物表達增加。

此外，一例個案報道彙報了一例術後複發的結直腸癌患者，基因檢測為MSS，為高突變腫瘤類型並發現POLE突變，應用pembrolizumab治療後，腫瘤明顯縮小並表現出持續的臨床獲益。該患者的腫瘤組織進一步免疫組化顯示存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞並且伴有PD-L1高表達。

TMB、免疫細胞浸潤、PD-L1高表達...關係錯綜複雜，到底哪個是有效的免疫治療預測標誌物呢？張教授總結道：目前結直腸癌免疫治療療效預測的標誌物仍在探索的路上，或許TMB能成為療效的預測標誌物。

◆ ◆ ◆ ◆ ◆

免疫評分（IS）作為免疫治療療效預測也逐漸得到大家認可，IS是基於腫瘤中心和侵襲邊緣中CD8+和CD45RO+細胞密度建立了IS，分為5個等級（0-4）。一項臨床試驗研究了接受根治術的mCRC患者轉移灶IS和T/B細胞評分與DFS和OS的關係，結果顯示隨著評分越高，生存期越長。

其次是腸癌CMS分型，可分為四型，其中CMS1型含有大量腫瘤浸潤淋巴細胞，可能是免疫治療的潛在獲益人群；CMS2型和CMS3型為缺乏免疫源性；CMS4型，塑造TME，使其轉變為CMS-like免疫微環境。

2018年ASCO會議上，有報道稱在其他實體瘤中IL-8水平可能是免疫治療療效監測的標誌物，雖然未納入腸癌患者，但仍然是未來探索的一個方向。

腸道菌群對免疫治療會有影響么？2018年science發表了一篇關於腸道菌群影響上皮性腫瘤對PD-1治療療效的研究，其發現在上皮性腫瘤的患者中，聯合應用抗生素和免疫治療，OS及PFS明顯縮短。同時另一項關於黑色素瘤患者腸道菌群對於抗PD-1免疫治療療效影響的研究發現，具有更高的腸道菌群多樣性的患者具有更長的中位無進展生存期。

在2018年ASCO上，也有一篇報道顯示免疫治療前2周或後6周應用抗生素的患者PFS和OS更短。所以，張教授提醒廣大臨床醫生，在應用免疫治療的患者中，如無明顯的癥狀及適應證應避免使用抗生素，以免對腸道菌群產生影響，從而影響免疫治療的療效。

4. 其他的免疫抑製劑在腸癌中的應用前景如何？

除了PD-1/PD-L1抑製劑，其他免疫檢查點抑製劑在結直腸癌中的應用前景是怎樣的呢？目前有多項包含多種實體瘤的I期臨床試驗旨在探索抗TIM-3、LAG-3抗體單葯或與PD-1抑製劑聯合方案的有效性，未來可能將有更多的免疫治療的方案用於治療結直腸癌。

最後，張艷橋教授給我們帶來總結和思考：

• 免疫治療在黑色素瘤、肺癌中大放異彩，CRC的免疫治療也正在跟進；

• 獲益人群篩選、療效預測標誌物的尋找是困擾CRC免疫檢查點抑製劑治療的主要瓶頸；

• 隨著各項研究的開展，在結直腸癌患者中，免疫治療能否進入一線治療，能否應用於輔助治療，在將來是指日可待的。

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