煙酸受體與腸道菌群互作參與調控腸道屏障

近日，吉林大學動物醫學學院研究者聯合廣東省微生物研究所(華南應用微生物國家重點實驗室)研究團隊科研人員共同發現，腸道菌群與宿主煙酸受體 GPR109A 互作、調控腸道屏障，其介導的互作機制對腸道菌群均一性和多樣性產生了重要的影響。本研究還發現通過糞菌移植可以對實驗性敗血症的發展起到保護作用。相關成果發表在國際期刊Frontiers in Immunology上（IF：5.511，論文信息見文末）。

撰文 Lee

編輯 紫蘇

在全球強致死性疾病，敗血症的發病過程中可能會出現由細菌，病毒或真菌感染導致的炎症反應，進而通過革蘭氏陰性菌分泌的脂多糖（LPS）與宿主免疫系統互作誘發系統性炎症反應和器官衰竭以及壞死，最終導致死亡。敗血症發生的一個重要特徵是腸道炎症反應和腸道上皮細胞通透性增加，從而導致革蘭氏陰性菌進入宿主的循環系統。腸道炎症反應會激活一系列腸道免疫反應，例如G-蛋白偶聯受體的活化。研究發現，腸道炎症反應活化多種 G蛋白偶聯受體，並且參與降低腸道炎症反應以及免疫應激，例如，GPR30、GPR43、GPR109A 等。GPR109A 是介導煙酸、丁酸、羥基丁酸等物質生物學效應的重要受體，近年來發現其與配體結合後，具有抗動脈粥樣硬化、降血脂、抗炎、抗腫瘤等生物功能，被視為很多疾病治療的新靶點。前期研究發現 GPR109A作為丁酸鈉的重要受體，能夠保護小鼠抵抗 TNBS 誘導的腸道炎症反應。而在GPR109A 敲除的小鼠中，丁酸鈉無法發揮其保護作用。丁酸鈉作為腸道微生物的重要代謝產物，對維持宿主腸道上皮細胞的緊密連接和通透性起到重要作用，此外，維持適當濃度的丁酸鈉對維持腸道微生態的穩定性和多樣性也不容忽視。作為維持腸道健康，降低腸道炎症反應的重要受體，GPR109A 是否與腸道微生物的多樣性、穩定性和代謝產物變化存在聯繫仍然未知。

在本項研究中，來自吉林大學動物醫學學院的科研人員利用 WT 和 GPR109A 敲除的小鼠，結合盲腸結紮穿刺技術建立敗血症動物模型，研究發現敲除鼠與野生鼠相比，具有更嚴重的炎症程度和更高的致死率，且敲除鼠的腸道機械屏障與化學屏障功能都被削弱了。那麼，GPR109A 敲除是否對腸道微生物也產生了影響，進而對降低宿主抵抗腸道炎症反應的能力呢？吉林大學的研究人員通過和廣東省微生物研究所（華南應用微生物國家重點實驗室）的科研人員合作，利用16S rDNA 測序技術和生物信息學分析，結果發現，野生鼠與敲除鼠在腸道菌群組成及其代謝信號通路存在顯著差異，其中野生鼠擬桿菌門和放線菌門含量高於敲除鼠，而敲除鼠厚壁菌門、變形菌門（多數致病菌屬變形菌門）和疣微菌門含量高於野生鼠。為進一步證實腸道菌在敗血症模型中的作用，研究者通過抗生素處理和糞菌移植重建腸道微環境，進一步證實腸道微生物參與了敗血症發生過程中發揮了對腸道屏障的保護作用。此研究是世界首例首次利用小鼠模型建立了 GPR109A 受體與腸道菌群之間的直接聯繫，並且，為腸道菌群分菌移植治療腸道炎症反應提供了理論和實踐依據。

作者及課題組簡介

該文章的第一完成單位吉林大學動物醫學學院柳巨雄教授、王瑋副教授多年來一直從事G蛋白偶聯受體相關研究，先後證實了 GPR109A 介導的神經保護、抑制腸道炎症和調控腸道機械屏障的作用。本研究合作單位廣東微生物研究所（華南應用微生物國家重點實驗室）謝黎煒研究員及其課題組，通過深度分析和挖掘細菌16S rDNA 測序數據，進一步證實了宿主的基因型對腸道菌群的影響，為宿主-腸道菌互作理論提供了堅實的證據，也為敗血症等疾病的治療和預防提供了有益的思路。

圖1 GPR109A 敲除增加敗血症小鼠模型死亡率

圖2 GPR109A 敲除誘導腸道菌群紊亂

圖3 糞菌移植重建腸道微環境

相關論文信息

標題G Protein-Coupled Receptor 109A and Host Microbiota Modulate Intestinal Epithelial Integrity During Sepsis

發表期刊Frontiers in Immunology

作者Guangxin Chen*, Bingxu Huang*, Shoupeng Fu*, Bai Li, Xin Ran, Dewei He, Liqiang Jiang, Yuhang Li, Bingdong Liu, Liwei Xie#, Juxiong Liu# and Wei Wang#

摘要The intestinal epithelial barrier is important to mucosal immunity, although how it is maintained after damage is unclear. Here, we show that G protein-coupled receptor 109A (GPR109A) supports barrier integrity and decreases mortality in a mouse cecum ligation and puncture (CLP) sepsis model. Data from 16S RNA sequencing showed that the intestinal microbiota of WT and Gpr109a-/- mice clustered differently and their compositions were disrupted after CLP surgery. GPR109A-deficient mice showed increased mortality, intestinal permeability, altered inflammation, and lower tight junction gene expression. After eliminating the intestinal flora with antibiotics, all experimental mice died within 48 h of CLP surgery. This demonstrates the critical role of the gut microbiota in CLPinduced sepsis. Importantly, mortality and other pathologies in the model were decreased after Gpr109a-/- mice received WT gut microbiota. These findings indicate that GPR109A regulates the gut microbiota, contributing to intestinal epithelial barrier integrity and decreased mortality in CLPinduced sepsis.

發表日期13 September 2018

論文鏈接

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02079/full

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