減肥難？別急，精準調控細菌的方法已橫空出世！
關於腸道菌群，熱心腸先生介紹過很多，在《79個超強微生物知識，全力助你孕育99分超優寶寶》一文中，有第19-32這14個知識值得大家了解。
腸道菌群與我們同呼吸共命運，它們不單單只是寄居在我們體內白吃白住，更重要的是，它們也在為我們的健康做出貢獻。比如，各類人體無法直接消化吸收的植物纖維素和多糖，可以在腸道菌群的幫助下，轉化成對人體有益的短鏈脂肪酸和維生素。
而這只是腸道菌群眾多能力中的一個例子。
多年來的研究表明，腸道菌群在我們的生長（如營養不良），發育（如免疫系統發育成熟），代謝疾病（如肥胖），傳染病（如抵抗細菌感染）等各個方面也都起著重要作用。
很多人會很自然地想到，我們可以考慮調節腸道菌群的結構，以實現改善人的健康狀態。其實，很多科學家已經在行動，而且有了激動人心的進展。
今天，吳萌博士和熱心腸先生就給大家講講三個關於腸道菌群和肥胖的故事，看完以後你會感覺通過調控細菌來減肥，可能是很靠譜的事。
菌群有別，胖瘦不一
2013年，吳萌博士所在的美國聖路易斯華盛頓大學Gordon實驗室的科學家，在《科學》雜誌發表了震驚世界的研究成果：
詳細介紹請看熱心腸先生之前的文章：《胖瘦「菌註定」？減肥，可以找個瘦子同居？》
簡單的說：就是把胖瘦不一樣的雙胞胎姐妹的腸道菌群（從便便里提取出來）轉移到小鼠腸道里（餵給它們吃），然後把它們分開飼養，投喂一樣的健康食物，轉移了胖姐姐菌群的小鼠（胖菌小鼠）變胖，而轉移了瘦妹妹菌群的小鼠（瘦菌小鼠）相對較瘦。
這就充分說明了腸道菌群是能影響胖瘦的，而科學家們後面發現的事更魔性：他們把胖菌小鼠和瘦菌小鼠放在一起飼養，同樣投喂一樣的健康食物，胖菌小鼠卻沒有再胖起來！
原來，類似於狗狗，鼠鼠也是愛吃便便的動物！關在一個籠子里，胖菌小鼠會吃到瘦菌小鼠的便便，腸道菌群就在進餐過程中完成了自然的交換選擇。
「天生」有胖細菌的胖菌小鼠，就此被瘦菌小鼠給「傳染」了瘦細菌，沒有胖起來！而胖細菌卻不會「傳染」給瘦菌小鼠！
呃(⊙o⊙)…居然有這等好事！
可惜啊，狗和鼠改不了吃屎，也不會改，這是它們的生存之道，但人不行啊，不能吃。。。！所以胖子想討好瘦子，希望瘦子傳染點瘦細菌不現實。
而且，如果給胖菌小鼠吃不健康的高脂高糖食物，它就是跟再多瘦菌小鼠住在一起，吃了再多…（此處省略二字）也不會擁有好的瘦細菌，自然也不會瘦。
所以，要減肥，管住嘴永遠是極為關鍵的事。
但你不要灰心，我們依然還是有很多辦法來改變腸道菌群的結構，以達到部分減肥的目的。
AKK細菌，靠譜的減肥益生菌？
有一種靠譜的方法，就是研究哪些細菌有利於腸道健康，能幫助減肥，然後考慮把它們開發成益生菌。
在《豬油毀腸記：吃什麼油，傷什麼菌，長什麼肥肉？》一文中，熱心腸先生介紹過2015年一項最新研究：保持其他食物成分一樣，只讓脂肪種類不一樣，食譜中脂肪如果是豬油，老鼠會更胖，腸道里嗜膽菌和擬桿菌比較多：
而食譜中脂肪如果是魚油，老鼠身材棒棒噠，腸道里AKK菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌多：
注意一下這個AKK菌，它的英文全稱叫：Akkermansia Muciniphila，目前居然還沒有中文翻譯，所以我們權且就叫它AKK菌。
有沒有人會想起AK47？是不是希望有AK47這樣犀利的武器幫你減肥？
科學家說，AKK菌用來減肥，確實很靠譜！
AKK菌能增厚腸道黏液層，改善代謝，幫助消耗更多能量，不讓人長胖。
特別告訴你一下，有些胖子腸道里AKK菌，比正常人的少100倍。
所以，AKK菌已經成為熱門的減肥益生菌，也不知道有沒有公司正在做相關的產品，中國的藥廠益生菌廠可以試試。
更靠譜的：開發靶向AKK菌的益生元
益生元，簡單的說就是益生菌的食物。它能特異性地刺激某一種或幾種對健康有益的細菌生長，常見的益生元有：
人們已經比較明確的是，上面這些益生元，很多能有針對性地刺激雙歧桿菌的生長。
當然，熱心腸先生也偷偷告訴你，它們也基本都能刺激AKK菌的生長，是AKK菌會吃的食物，但刺激AKK菌的效果沒有雙歧桿菌那麼明顯。
那能不能找到噼里啪啦三下五除二就是專一能把AKK菌刺激起來的益生元呢？
答案是肯定的！
在2015年10月之前，工作量會很巨大，開發時間也會很漫長，要不斷地去試候選益生元；但在吳萌博士和同事在《科學》雜誌公布一個強大的益生元開發工具後，事情就變得相對簡單了。
我們先看《細胞·代謝》雜誌對這個重磅研究的總結圖：
看了是不是有點抓狂？熱心腸先生看過以後也是很蒙很蒙很蒙很矇頭轉向！所以我特別請到吳萌博士來親自講解：
我們從腸道菌群自身出發，結合微生物遺傳學和基因組學，開發了一種新的腸道菌群研究方法：多類插入序列分析Multi-taxonInsertion Sequencing (INSeq)， 利用高通量測序技術，動態檢測飲食對於腸道細菌結構的影響，鑒別調節細菌適應多變食物的基因，從而為探尋新的益生菌以及可以促進這些益生菌生長的成分—益生元鋪平了道路。
第一步：用「條形碼」建立突變庫
具體來講，這個方法的第一步是給細菌裝上「條形碼」。我們通過微生物遺傳學實驗手段，對4種人體腸道內常見細菌，解纖維芽胞桿菌，卵圓類桿菌和兩個多形擬桿菌亞種，進行了基因突變。
我們把帶有條形碼的轉座子插入到它們的基因組中，造成插入位點的基因功能的喪失，從而產生了一個特異基因缺失的突變株。通過調節實驗條件，對每個菌種，我們都製造了相應的突變庫，裡面包含幾百萬個異源轉座子突變種，涵蓋了所有的非必需基因。
在特定的環境下，某些突變株生長速度會變慢，從而導致其在整個腸道菌群中的相對丰度也隨之降低。由於條形碼的存在，通過基因組測序，我們可以準確的檢測出這些突變株的插入位點，確定突變基因，以及獲取每個突變株的相對丰度。
通過比較各個突變株在該環境中的前后豐度的變化，我們創建了統計模型，計算出了每個突變株在該環境下的「健康指數」。「健康指數」顯著降低的突變株所攜帶的突變基因就是細菌適應該環境的重要基因。
第二步：建立模擬人類腸道環境的老鼠模型
有了突變庫之後，第二步就是建立「人類腸道菌群模擬化」的老鼠模型了。我們把人類腸道細菌（11野生株?四個突變庫）移植到在無菌隔離系統中飼養繁育的小鼠體內，使它們僅攜帶人類腸道細菌，成為從腸道菌群角度來說的「人類化」老鼠。
然後分別給它們餵食不同的人類食物：以高脂肪高糖為代表的典型西方食物和低脂肪高植物纖維素的健康食品。
第三步：動態監測腸道菌群的變化
接下來，利用第二代測序方法，動態監控在不同食物飼養下老鼠體內菌群結構的變化，以及基因表達。
這些的突變庫的測序數據讓我們首次有機會能夠從基因層面研究腸道菌群是如何適應不同環境的。
通過對測序數據的比對，我們可以準確記錄每個突變株在放入小鼠體內前後的丰度變化，那些由於轉座子插入而導致基因功能缺失，丰度顯著下降的突變株便是我們要找的突變株，因為它們的突變基因就是在這一環境中起重要功能的基因。
第四步：找到基因後驗證對應的益生元是否有效
最後便是最激動人心的一步，我們能否找到新的方法來調控腸道菌群結構呢？
在上面介紹的2013年的實驗中，我們發現了「瘦菌小鼠」傳染給「胖菌小鼠」的重要細菌之一是解纖維芽胞桿菌。
在新的研究中，我們發現解纖維芽胞桿菌在低脂高纖維的健康食品中生長的很歡快，幾乎是佔總菌群的一半，但是在高脂高糖的食品中就一下子降低了一半以上。
我們能否找到一種方法讓它們在西方食品中也能歡快的生長呢？
通過Multi-taxon INSeq,我們發現解纖維芽胞桿菌有一個基因簇的突變株們只在西方食品上顯示出低於其他的「健康指數」，顯示出這個基因簇對解纖維芽孢桿菌在西方食品中的生長起重要作用。
那麼我們可不可以用它做靶點呢？
通過體外實驗，我們發現最常見的穀物半纖維素阿糖基木聚糖是這個基因簇的底物，於是我們決定在老鼠的食用水中加入半纖維素阿糖基木聚糖，我們發現解纖維芽胞桿菌的相對丰度一下子增長到了比在健康食品中還高的水平，並且具有食物特異性和菌種特異性，完全驗證了我們的假設。
怎麼樣？可能你還是沒有看懂！沒關係，多看幾遍吧。
熱心腸先生也是花了一個多月才最終理解這個技術的細節，並為它的應用前景感到非常激動。
為什麼呢？請看我和吳萌博士關於這個技術可能用於開發AKK菌的專屬益生元的討論：
明白了么？當你發現一種可以減肥的益生菌，除了可以直接把它做成益生菌，現在更靠譜的是可以嘗試找到能讓它在腸道里長得更好的益生元！
篩選基因，確定底物，實際驗證可能在數周之內就可以完成哦。
如果成功，AKK菌就不需要跟雙歧桿菌等分享低聚果糖等益生元了。於是，要減肥，吃點針對AKK菌的益生元，效果可能杠杠的。
總體來說，這個方法的創立, 就像這個研究項目的領軍人，美國科學院和醫學院雙院士Jeffrey Gordon教授所說，為今後腸道菌群功能的研究奠定了基礎，顯示了我們可以設計益生元來完成對腸道菌群的精準調控。
精準調控，就是傳說中的靶向調控哦！
參考文獻
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本文由熱心腸先生和美國聖路易斯華盛頓大學的吳萌博士共同完成。
吳萌博士：清華大學生命學院2002級本科校友，腸道微生物研究領域開創性人物Jeffrey Gordon的得意門生，2015年《科學》雜誌重磅論文第一作者。
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