抑制肝X受體，餓死癌細胞

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《癌細胞》雜誌發表的一項研究稱，肝X受體（liver X receptors，LXRs）的一種小分子抑製劑SR9243專門對癌細胞具有毒性，安全性良好，有潛力成為抗癌治療藥物。

腫瘤細胞具有生長速度快、生存能力強的代謝特徵。根據Warburg效應，癌細胞產生能量的方式極為特別，即便不缺氧，葡萄糖代謝也以糖酵解為主,從而為癌細胞產生大量的代謝中間產物。LXRs具有典型的核受體結構，可以調節腫瘤代謝中關鍵的糖酵解酶和脂肪生成酶的表達。糖酵解酶和脂肪生成酶表達增加後,腫瘤的侵襲性增強，耐藥性增加。以這些酶為靶點研發抗癌藥物一直沒有成功，因為難以解決嚴重的體重下降、毒性大等不良反應問題。

Flaveny C.A.等人猜想，通過靶向LXRs來改變腫瘤細胞代謝可能有所不同。細胞核受體被內源性激動劑活化後，可調節LXR應答基因（LXR-responsive genes）的表達。相反地，如果沒有激動劑，核受體就會調動輔阻抑物（corepressor），抑制靶基因表達。

小分子SR9243是LXR的反向激動劑，與LXRs結合後可「切斷」LXR的基本活性。在前列腺癌、結直腸癌和肺癌的癌細胞系中，予SR9243處理可有效降低癌細胞活性，減少癌細胞複製，並於12小時內引起癌細胞死亡。相比之下，那些LXRs表達水平和癌細胞相似的非惡性細胞卻不受影響。SR9243也可增加癌細胞對5』-氟尿嘧啶或順鉑的敏感性，可能對增強化療效果有用。

與SR9243抑制Warburg效應的設想一致的是，Flaveny等人還發現，SR9243治療可在惡性細胞中顯著降低糖酵解酶的表達，包括葡糖激酶1和磷酸果糖激酶。癌細胞內的糖酵解水平也明顯下降。

同樣的道理，在LXRs的調節下，SR9243也顯著抑制了脂肪生成酶基因的表達，減少了癌細胞內的脂肪生成終產物。

上述體外實驗結果都在小鼠模型中得到了證實。給小鼠移植結腸癌腫瘤後，SR9243抑制了糖酵解和脂肪生成過程，增加了癌細胞凋亡。重要的是，除了減少腫瘤生長，SR9243並未導致小鼠體重減輕。

參考文獻：Cancer Cell 2015;28:42-56

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