又見尼拉帕利，期盼它為中國患者帶來更多希望！
文| 菠蘿
又見尼拉帕利
2016年6月30日，由於臨床試驗結果超出預期的好，美國名不見經傳的小公司Tesaro股票暴漲108%，震驚全球。那天，我第一次向大家介紹了尼拉帕利（Niraparib），很多讀者第一次聽說了PARP抑製劑，一類新型的靶向藥物。
前天，在中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，我再次向讀者介紹了尼拉帕利，是在再鼎醫藥的媒體溝通會上。在Tesaro試驗成功後不久，再鼎醫藥就把尼拉帕利引入了中國，開始針對中國人群的臨床試驗。
再鼎的創始人杜瑩博士是行業內的傳奇人物，戰績輝煌，被美國權威雜誌FierceBiotech評為「2015年全球生物醫學界12名最傑出的女性」之一。而且和我前兩天介紹過的百濟神州類似，再鼎也是在納斯達克上市，屬於標杆型的中國創新生物製藥企業。
說起PARP抑製劑，可能大家更熟悉奧拉帕利（Olaparib），因為它已經在國內上市。但好的PARP抑製劑不止一個，尼拉帕利於2017年3月已經在美國上市，是全球第一個被批准用於所有鉑敏感複發的卵巢癌患者的PARP抑製劑。今天就給讀者們詳細介紹一下。
急需新葯的卵巢癌
卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，但一直缺乏新葯。
2018年全球範圍內有超過30萬女性被診斷為卵巢癌。僅在中國，每年就有5萬多女性被診斷，2萬多人因此而去世。
中國婦科腫瘤治療一直在進步，尤其是宮頸癌和子宮癌，在過去短短10年，5年生存率持續提高，但卵巢癌卻停滯不前，一直徘徊在38%左右。
圖片來源：Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567
卵巢癌之所以難治，一個核心原因就是早期沒有癥狀，極難發現和篩查，
所以基本一發現就是晚期，疾病已經轉移，治療起來比較困難。這點和「癌中之王」胰腺癌比較像。手術和化療是卵巢癌初治的主要手段，一開始通常效果是不錯的。但
卵巢癌最大的問題是容易有殘餘癌細胞，會導致複發。
咋辦呢？
進行術後的輔助治療（維持治療），幫忙清除殘餘的癌細胞。
目前中國輔助治療使用的主要還是化療，效果不夠理想。但最近兩年，美國FDA針對這個人群連續批准了幾個靶向新葯。其中最重要的一類，就是PARP抑製劑，包括尼拉帕利和奧拉帕利。
從BRCA突變開始
如果你常看菠蘿文章，會知道PARP抑製劑一開始的主要適用人群是BRCA突變患者，這類患者在晚期複發卵巢癌中佔了20%左右。
為什麼PARP對BRCA突變癌細胞特別有效？
是因為一種叫「
合成致死
」的生物學現象。簡單而言，就是細胞不能同時丟失BRCA蛋白和PARP蛋白的功能。有的癌細胞已經有了BRCA突變，因此遇到PARP抑製劑，就會死得比較難看。相反，正常細胞有BRCA蛋白，就不太敏感。
了解更多詳細機理，請看這篇10w+
文章
。
當年Tesaro股價暴漲，就是因為尼拉帕利公布了針對BRCA基因突變晚期卵巢癌的三期臨床數據。每日口服尼拉帕利一次，患者「中位無進展生存時間」從傳統的5.5個月一下子延長到21個月！
「無進展生存」是癌症臨床試驗最常用的指標之一，描述的是患者有效控制腫瘤的時間，這段時間內，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化。
由於尼拉帕利的副作用比較小，因此無進展生存期長，就意味著病人高質量的生活時間長。生活質量，和生存時間同等重要！
更有趣的是，雖然最初大家主要是奔著BRCA突變卵巢癌去的，但美國FDA最終批准尼拉帕利的使用範圍卻是「所有鉑敏感複發的卵巢癌患者」。
難道沒有BRCA突變患者也能受益么？
是的，臨床試驗發現即使沒有BRCA突變的患者，也能從尼拉帕利獲益。比較中位無進展生存期，尼拉帕利組是6.9個月，對照組是3.8個月，也延長了3個多月。
為什麼沒有BRCA突變患者也能獲益？其中的生物學原理並不完全清楚，但應該和參與臨床試驗的卵巢癌患者屬於
鉑敏感的亞型
有關。
所謂「鉑敏感卵巢癌」是指患者使用含鉑化療葯的治療後，腫瘤能明顯縮小。據統計，80%的卵巢癌患者都屬於這一類。她們使用含鉑化療後，腫瘤都會縮小，有的甚至會消失到檢測不到。
為啥PARP抑製劑對鉑敏感的卵巢癌效果好呢？
猜想可能有兩個主要原因。
一方面，
和對鉑敏感的卵巢癌細胞特性有關。
含鉑類的化療葯（比如順鉑，卡鉑）主要作用機理是造成DNA損傷。如果卵巢癌患者對鉑類化療葯敏感，說明她們的癌細胞即使沒有BRCA突變，也由於種種原因，天然比較怕DNA被破壞。由於PARP抑製劑也是增加DNA的損傷，所以對這些患者會起效。另一方面，
和鉑類化療葯和PARP抑製劑的協同作用有關。
最開始療效好的患者之所以會複發，說明有殘餘細胞對含鉑化療耐葯了。其中一個可能的機制，就是增加PARP這類蛋白的活性，來幫助修復化療造成的DNA損傷。這個時候，使用PARP抑製劑，就能有效殺傷殘餘的癌細胞，延長患者的無進展生存期。尼拉帕利2.0：超越卵巢癌
尼拉帕利目前在FDA主要被批准用於卵巢癌，在中國最快的臨床試驗也是針對卵巢癌。但是，它未來還有很大擴展的空間，可能幫助其它的腫瘤患者。
大家從前面可以看出，尼拉帕利針對的卵巢癌有兩個關鍵詞：
BRCA突變，鉑敏感
。一方面，攜帶BRCA突變的腫瘤不止卵巢癌。部分乳腺癌，前列腺癌，輸卵管癌，甚至兒童白血病中都有這類突變。
另一方面，對鉑敏感而容易複發的腫瘤也不止卵巢癌。比如，小細胞肺癌也符合這個特徵，而且相對非小細胞肺癌而言，它目前也缺乏好葯。正因為如此，尼拉帕利已經在中國開展了針對小細胞肺癌的臨床試驗。
如果說尼拉帕利治療卵巢癌是1.0時代，那在2.0時代，它幫助對象可能擴展到乳腺癌，前列腺癌，小細胞肺癌等，其中部分已經出現了不錯的早期臨床試驗結果，非常值得期待。
近年來，中國引入歐美創新抗癌藥的速度非常驚人。從2016年我的那篇文章算起，短短兩年間，尼拉帕利就完成了從美國一個小公司，到中國啟動了三期臨床試驗的過渡，這在幾年前是難以想像的。
現在，我們希望它能重複歐美的研究結果，早日上市，給中國患者帶來福音。
致敬生命！
參考文獻：
1：Changing cancersurvival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-basedcancer registries. Lancet Glob Health. 2018 May;6(5):e555-e567.
2：NiraparibMaintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl JMed 2016; 375:2154-2164
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