拿什麼拯救你？非小細胞肺癌EGFR非經典突變

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，10%~15%的EGFR突變為非經典突變，這些患者有何治療良策？請看中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會會場的最新大咖總結。

來源丨醫學界腫瘤頻道

肺癌是我國和全世界發病率和死亡率最高的腫瘤，其中以NSCLC最為常見。隨著眾多致癌驅動基因的發現，靶向治療已經成為了晚期NSCLC的一線治療。

統計顯示，亞裔人群和我國的肺腺癌患者EGFR基因敏感突變陽性率接近50%。EGFR突變主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。其中，最常見的為外顯子19缺失突變（Del19）和外顯子21點突變（L858R），均為EGFR敏感突變。

值得注意的是，有10%~15%的EGFR突變為非經典突變。這些患者能否應用常規的EGFR-TKI？其療效與常見突變患者有何區別？

在22日CSCO年會的「肺癌最新學術進展及肺癌診療推動」專場上，廣東省人民醫院腫瘤中心主任楊衿記教授對該話題進行了詳細闡述。

圖：楊衿記教授現場演講

一

經典發聲：LUX-Lung再分析現端倪

目前臨床上可用的EGFR-TKI分為一代（如厄洛替尼、吉非替尼）、二代（如阿法替尼）這些藥物已批准用於晚期NSCLC EGFR敏感突變患者的一線治療。但是，縱觀這些藥物的全球多中心隨機對照研究，只有阿法替尼在入組時涵蓋了EGFR非經典突變患者。

體外實驗表明，阿法替尼在不同EGFR突變（L858R、L861Q、S768I）細胞中的IC₅₀（半抑制濃度）均較低，三者數值相近；相比之下，厄洛替尼和奧希替尼的IC₅₀在非經典突變（L861Q和S768I）細胞液中較高，並且差別較大。

此外，與L858R突變陽性細胞相比，阿法替尼在抑制L858R/L861Q突變磷酸化和細胞增殖時的所需濃度相近，而一代及三代TKI對非經典突變的抑制作用更弱。這些體外實驗提示，阿法替尼或可作為非經典突變的治療選擇。

圖：阿法替尼、厄洛替尼、奧希替尼三葯在不同EGFR突變細胞液中的IC₅₀值

體外實驗的結果顯然不夠，我們還需看看全球多中心隨機對照試驗——LUX-Lung2，3和6。在這3個臨床實驗中，阿法替尼治療晚期EGFR突變NSCLC患者的試驗中，共有75例（13%）患者存在EGFR非經典突變。在2015年發表於Lancet Oncology的文章中，研究者將他們分為3組，研究各自的客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）：

1. 外顯子18~21的點突變或複製，單獨或各自結合（n=38）；

2. 外顯子20的原發T790M突變，或合併其他突變（n=14）；

3. 外顯子20插入突變（n=23）。

結果顯示，第1組的ORR達到71%，其中S768I突變患者的ORR達到了100%，G719X為78%，L861Q為56%，這些患者的中位PFS達到了10.7個月，OS更是長達19.4個月，這些生存數據已與常見突變患者接近。

圖：LUX-Lung2，3，6的非經典突變患者數據再分析

此外，在2017年世界肺癌大會（WCLC）上，有一項IIIb期開放標籤的單臂研究對亞洲患者服用阿法替尼40mg的療效進行了分析，其中11%為EGFR非經典突變（n=55）。

結果顯示：對於EGFR外顯子18~21的點突變（G719X、L861Q和S768I）或複製的晚期NSCLC患者，阿法替尼治療的中位PFS達到9.5個月，至癥狀進展時間（TTSP）的第25分位數為5.7個月，中位數至少為8.2個月。這一結果與LUX-Lung的再分析結果相近，再次為阿法替尼用於EGFR非經典突變患者提供了佐證。

圖：晚期NSCLC外顯子18~21點突變（G719X、L861Q和S768I）或複製患者的PFS曲線圖

二

實踐力證：多地真實世界研究證實有效

除了臨床研究，真實世界研究的重要性也不言而喻。在真實世界中，阿法替尼在亞洲非經典突變患者中也表現了較為良好的療效。

2017年發表於Journal of Thoracic Oncology的韓國單中心回顧性真實世界研究，納入了165例使用阿法替尼為一線方案的複發/轉移性EGFR突變NSCLC患者，其中，8%患者為非經典突變（n=14）。研究發現，除外T790M突變，非經典突變患者的ORR達到了80%，中位PFS未達到。

此外，同年發表於Oncotarget的台灣地區回顧性真實世界研究中，19%（n=26）的患者出現了非經典突變。這些患者的中位PFS為9.2個月，ORR為54%。而排除了外顯子20插入突變後，其中位PFS延長到了11.5個月，ORR為59%，其生存數據已與常見突變患者相近。

圖：台灣地區真實世界研究不同類型EGFR突變患者生存數據

三

應用臨床：非經典突變適應證已在多地獲批

基於阿法替尼在晚期/轉移性NSCLC合併EGFR非經典突變患者中表現出良好的療效和安全性，2018年1月15日，美國FDA正式批准擴大阿法替尼的一線適應證範圍：除已批准的常見突變外，阿法替尼還可用於具有非耐藥性EGFR突變（L861Q、G719X和/或S768I）的轉移性NSCLC患者的治療。此外，台灣地區也批准了類似的適應證申請，並且規定一代TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）僅能用於EGFR敏感突變治療的健保報銷，僅支持阿法替尼用於非經典突變治療的健保報銷。

總結

基於臨床前研究、隨機對照試驗和真實世界研究的數據，我們可以肯定，除常見突變外，阿法替尼對EGFR非經典突變（如L861Q、G719X、S768I）也有效。我們期待更多的中國數據出爐，也期待阿法替尼在我國擴大適應證，造福更多的肺癌患者。

參考文獻

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6. Liang S-K, et al. Oncotarget 2017;8(52):90430–43

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