警惕氯氮平所致胃腸動力低下

氯氮平所致胃腸動力低下（GIH）所導致的死亡病例很可能多於中性粒細胞缺乏，關鍵在於受重視程度遠遠不及後者。

氯氮平所致GIH不僅僅體現在便秘上：使用不透X線標誌物的研究顯示，患者存在顯著的消化道傳輸速度減慢。

GIH可發生於氯氮賓士療的各個階段，故應全程加以關注，主動詢問患者有無此類癥狀，並要求患者觀察排便規律。

應避免針對氯氮平使用者聯用其他具有較強抗膽鹼能效應的藥物。

氯氮平針對難治性精神分裂症（TRS）的療效鶴立雞群，無數項對照研究、meta分析及真實世界研究反覆驗證了這一結論，僅有的一項陰性結果研究還因樣本缺乏代表性而受到批評。權威指南中，氯氮平被視為治療TRS的金標準及第一選擇。

另一方面，該葯的一系列副作用儘管可防可控，但仍不容忽視。相比於粒細胞缺乏，氯氮平的其他副作用所得到的關註明顯不足，包括便秘；然而，這些副作用一旦處理不當，嚴重時也可致命。

一項12月11日在線發表於CNS Drugs的綜述中，荷蘭研究者Dan Cohen對氯氮平所致胃腸動力低下（GIH）的高危因素、機制及防治展開了論述。以下為主要內容：

一、可能比粒細胞缺乏更危險

氯氮平可導致胃腸動力低下（GIH）。這一副作用的報告明顯不足，但卻相當常見，嚴重者甚至死亡：

一項納入32項研究、2013名患者的Meta分析顯示，氯氮平使用者中有31.2%存在GIH。

一項研究中，53名使用氯氮平的住院患者中有60%存在GIH；這些存在GIH的患者中，12%需要反覆使用灌腸劑以緩解便秘，還有一例死亡個案：一名29歲男性在氯氮平單葯治療36天後死亡，死因為橫結腸梗阻。

2007年紐西蘭藥物安全性數據顯示，氯氮平使用者中，1人死於中性粒細胞缺乏，而死於便秘的則多達4人。

一項針對氯氮平致死性副作用的綜述顯示，對於氯氮平使用者而言，便秘的病死率（case-fatality rate）甚至遠高於中性粒細胞缺乏。

氯氮平所致GIH甚至比中性粒細胞缺乏更危險，看上去似乎不可思議。之所以出現這一現象，是因為粒細胞缺乏早已「名聲在外」，醫生對其頗為忌憚，早期篩查的意識很強，一些國家甚至出台了強制規定，加之現有升白葯療效明確，因此粒細胞缺乏對患者的威脅已大不如前。

相反，作為更常見的副作用，GIH及便秘無法享受到這種「待遇」，加之部分患者難以明確表述軀體不適，一旦持續惡化，缺乏內外科經驗的醫療團隊可能措手不及，進而造成嚴重後果。

二、低動力，究竟有多低？

兩項研究使用不透X線標誌物（ROM）評估了氯氮平對胃腸道動力的影響。其中一項研究中，137名未使用抗膽鹼能藥物的患者服用了25個單位的標記物，並在5天後接受了X線檢查。結果顯示，氯氮平單葯治療者（n=45）體內仍殘留10.8個單位，氯氮平聯用其他抗精神病葯者（n=28）為9.7單位，而使用其他抗精神病葯者（n=64）僅為4.6個。值得注意的是，殘留標記物最多的患者中，有一部分所使用的氯氮平劑量並不高（≤100mg/d）。

另一項研究評估了氯氮平對結腸傳輸時間（CTT）的影響。結果顯示，氯氮平可顯著延長CTT：氯氮平單葯治療者的CTT達94小時，氯氮平聯用其他抗精神病葯者為100小時，而使用其他抗精神病葯者則短很多，從利培酮的20小時至阿立哌唑的29小時。有一名使用珠氯噻醇的患者達42小時，但僅僅是個案。比例風險模型顯示，CTT與氯氮平劑量及氯氮平血葯濃度顯著相關。氯氮平使用者發生GIH的比例高達80%。

兩項研究中，患者主觀報告的便秘對慢性胃腸道低動力的預測價值均不理想。

三、有哪些高危因素？

1. 治療時長

現有證據並不一致。例如，一項納入102名患者的研究顯示，36.3%的GIH發生於開始氯氮賓士療後的4個月內，50%發生在1年內。另一方面，基於丹麥資料庫的研究則顯示，開始使用氯氮賓士療至發生腸梗阻的中位時間為1528天，四分位距為1145–2039天；短期內（＜1年）發生者佔52.7%，中短期內（＜5年）發生者佔21.8%，長期（＞5年）使用後發生者佔25.5%。

簡言之，與其他很多副作用不同，開始使用氯氮平與發生胃腸道梗阻之間並無明確的時間節點關係。另外，儘管氯氮賓士療第一年內似乎更容易發生便秘，但此後任何時間也可能發生；即便治療早期沒有出現便秘，也不代表長期用藥後不會出現。

2. 聯用具有抗膽鹼能效應的藥物

總體而言，聯用抗膽鹼葯可顯著升高缺血性結腸炎及胃腸道壞死的風險：研究顯示，出現這些嚴重後果的患者中，有68.4%在抗精神病葯的基礎上使用了抗膽鹼葯。丹麥註冊研究中，聯用抗膽鹼能藥物者發生致死性腸梗阻的風險為未用藥者的5.88倍。

四、臨床建議

1. 如何預防及診斷？

便秘本身不難診斷，可使用的工具包括羅馬標準及Bristol糞便性狀評分等；對於患者自我報告的便秘，無疑應加以重視。問題在於，僅僅依靠患者的報告似乎並不準確，且很容易漏掉大量病例。例如一項英國研究顯示，針對氯氮平使用者便秘的漏診率高達77%。相比於住院患者，門診患者的這一問題更為突出。

總體而言，針對氯氮平所致便秘，可供選擇的方法有兩種：

（1）針對所有使用氯氮平的患者預防性使用通便藥物。

（2）僅針對明確診斷為便秘的患者使用通便藥物。

兩種方法均有利有弊。例如第一種，其缺點相當明顯：儘管我們知道，有60%-80%的患者在使用氯氮平期間可出現不同程度的GIH，其中一些可能相當嚴重，但畢竟還有20%-40%不會出現，至少短期內沒有，我們不知道哪些患者本來無需使用這些藥物。

然而，其優點在於照顧到了所有患者。事實上，這種預防手段看似簡單粗暴，但效果相當明顯，且治療成本可能並無顯著升高。例如，有兩項研究評估了全員預防性治療針對氯氮平使用者嚴重便秘的預防效果。結果顯示，通過預防性使用聚乙二醇，精神科住院患者發生嚴重便秘的比例從9.9%下降至3.3%。另一項研究中，通便藥物使氯氮平使用者的GIH總體發生率從86%下降至50%，嚴重GIH的比例從64%下降至21%。

相比於第一種，第二種更有針對性。問題在於，診斷便秘需要花費時間，且容易漏診；如上所述，僅憑患者個人報告是不夠的，對低動力的預測效力並不理想。

為了及時診斷及識別便秘的出現及惡化，醫務人員需要有積極的態度；若不主動詢問，很多患者並不會主動報告這一副作用，甚至直到出現嚴重癥狀時才被發現。醫生需要有針對性地詢問患者，是否存在滿足羅馬III標準中功能性便秘診斷標準的癥狀，如排便頻率低等；如仍存在疑問，則應要求患者自己積極觀察排便規律。

鑒於便秘不一定局限於某個特定治療階段，只要患者正在使用氯氮平，即應全程加以關注。

2. 避免聯用具有抗膽鹼能效應的藥物

首先，精神科醫師需要認識到，幾乎所有抗精神病葯均或多或少存在抗膽鹼能活性，進而造成口乾、視物模糊及便秘等。其次，抗膽鹼能葯也可升高便秘及相關死亡事件的風險。兩者聯用時，風險可能疊加。此外，此處的抗膽鹼能葯並不局限於那些「專業」抗膽鹼能葯，如苯海索，其他藥物如TCAs也應避免聯用。例如，相比於SSRIs，使用TCAs時發生抗膽鹼能不良反應的風險明顯更高。

因此，精神科醫師首先自己需要避免在氯氮平的基礎上聯用抗膽鹼能藥物，同時也應關注患者的用藥方案，了解是否有其他醫師加用了抗膽鹼能葯——非精神科醫師可能並不了解氯氮平的藥理學性質。

3. 如何治療？

今年年初的一項Cochrane綜述顯示，針對抗精神病葯相關便秘，目前藥物治療的療效及安全性證據尚缺乏。荷蘭氯氮平協作組建議，容積性瀉藥聚乙二醇可作為GIH的一線治療藥物。另有研究者遵循阿片類藥物所致便秘的指南意見，建議使用糞便軟化劑多庫酯、腸道刺激劑番瀉提取物及容積性瀉藥聚乙二醇作為一線治療。

《中國精神分裂症防治指南》（第二版）將便秘歸入抗精神病葯的抗膽鹼能不良反應中。指南建議，可選用對便秘影響小的藥物；腹部體檢可預防便秘的發生。臨床上多是對症處理，如用腸道軟化劑、瀉藥、補充含纖維較多的飲食或增加體液攝入等以治療便秘，如口服乳果糖5g/d。

除乳果糖外，世界生物精神病學會聯合會（WFSBP）精神分裂症治療指南還推薦使用聚乙二醇13-40g/d，或匹可硫酸鈉5-10mg/d。另外，加強身體鍛煉或有助於改善癥狀。

若上述手段未能奏效，可嘗試使用其他治療手段。例如，一項隨機安慰劑對照研究顯示，用於控制體重的藥物奧利司他可使氯氮平所致便秘患者的數量減少50%，其療效尚未與其他通便藥進行比較。一項個案報告中，前列腺素E1類似物魯比前列酮有效改善了一名難治性氯氮平所致便秘患者的癥狀。另一項個案報告中，患者使用氯氮平後出現頑固性便秘，使用毒蕈鹼型膽鹼能激動劑烏拉膽鹼治療有效。

結語

GIH是一種看似稀鬆平常、實則可能引發大問題的副作用。有數據顯示，GIH在氯氮平使用者中的發生率為32%，但實際數據可能遠遠高於這一數字。相比於已經被重點關照的副作用——中性粒細胞缺乏，GIH可能導致更多的患者死亡，須加以關注。事實上，作者回顧了所有氯氮平所致腸梗阻的病例，其匯總死亡率高達43.7%。

預防是最好的治療。針對使用氯氮平的患者，除非極特殊的情況，否則應避免聯用其他具有較強抗膽鹼能效應的藥物。臨床中，既可以針對所有氯氮平使用者預防性地應用通便藥物，也可針對確診便秘的患者應用此類藥物，兩種手段均有利有弊，可基於醫患接觸的頻率、患者依從性、通便藥物的醫保報銷情況等加以決定，但無論如何，使用氯氮平的任何階段均可能出現GIH，應全程加以關注。

針對便秘，不同國家的一線治療不同，主要包括容積性瀉藥、糞便軟化劑及腸道刺激劑等。此外，局部理療及身體鍛煉也可能有助於便秘的防治。

文獻索引：Cohen D. Clozapine and Gastrointestinal Hypomotility. CNS Drugs. 2017 Dec 11. doi: 10.1007/s40263-017-0481-5. [Epub ahead of print] Review.

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