王立銘專欄｜生命的秘密（二）：尋找造物的第一
?編者按：
在兩千多年的時間內，亞里士多德提出的活力論主導著人類對生命現象的理解，在活力論的視角下，生命和非生命的區別由一種看不見摸不著的「活力」來決定。當活力消失，生命之樹也就隨之枯萎。從1824年的尿素合成，到1952年的米勒-尤里實驗，終於為生命特殊論畫了個漂亮的句號，也證明了生命的組成物質可以在遠古地球的環境中自發形成。但直到天才科學家彼得·米切爾提出的化學滲透理論被最終證實，生命大廈的建築師才真正浮出水面。
撰文 | 王立銘（浙江大學生命科學研究院教授）
責編 | 徐可
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到底什麼是生命？或者反過來問，一個東西到底需要具有什麼樣的特徵，才會被我們人類看做是生命？
在很長一段時間裡，人們普遍相信相比非生命物質，生命具有一些在物理規律之上的神秘特質。古希臘的亞里士多德認為這種神秘物質就是「靈魂」。這種叫靈魂的東西看不見摸不著，也不可能脫離生命「靈魂出竅」，而這種東西賦予了生命體各種各樣的生存目的。比如說，植物有一個靈魂，催使它們不斷地生長繁殖；動物則有兩個靈魂，分別負責生長繁殖和感覺運動；而我們人類就有三個靈魂了，除了動物的兩個靈魂，人類還有一個負責思考的靈魂。至於這些靈魂到底是什麼東西，人類能對它們做些什麼樣的研究，亞里士多德和他的時代顯然還沒有能力回答。
但是這種理論卻有著極其頑強的生命力。亞里士多德逝世兩千年後的十九世紀，就在亞里士多德大多數具體的科學論點——像五種元素構成世界、越重的物體運動速度越快等——已經被後輩科學家們拋棄或修正的時候，他關於生命源自「靈魂」驅動的理論卻近乎完整地保留了下來，並且以所謂「活力論」的形式重新成為科學主流。在活力論的視角下，生命和非生命的區別由一種看不見摸不著的「活力」來決定。當活力消失，生命之樹也就隨之枯萎。
如果僅是從哲學層面進行討論，活力論倒也不失為一種理解生命、區分生命與非生命的視角。但是不少科學家把活力論思想推廣到了科學研究中去，這就麻煩了。因為如果當真承認生命源自「活力」，而活力又是如此虛無縹緲難以琢磨，那簡直就是在說生命現象壓根就是無法被人類理解了。比如說吧，有些活力論者認為當生命逝去的時候，「活力」就隨之飄散的無影無蹤，這等於再說我們根本不可能在人的屍體和動物標本上發現任何關於生命的秘密。化學大師、瑞典人貝采利烏斯（Jons Jacob Berzelius）則又更進了一步，他認為「活力」是有具體的化學根源的，簡單來說就是生物體內的許多物質只能由生物本身來製造，自然界不會出現，而那些生物體自身製造的物質就是活力的來源。
1.活力論的終結
說起來有意思，試圖在物質層面解釋活力論的是化學家貝采利烏斯，而埋葬活力論的也是化學家——居然就是貝采利烏斯的學生。
1824年，德國化學家弗里德李希·維勒（Friedrich Wohler）在讓氰酸和氨水——兩種天然存在的「無活力」物質——混合反應時，意外得到了一種白色晶體。經過幾年的分析，他終於肯定了這種白色晶體的成分是尿素，一種從動物腎臟和尿液里找到的「活力」物質。換句話說，維勒的意外發現證明，所謂的活力物質沒有什麼神秘，完全可以直接從天然存在的物質中製造出來。到了1844年，受到維勒實驗鼓舞的德國化學家赫曼·科爾伯（Herman Kolbe）合成了另一種「活力」物質醋酸。隨著越來越多的化學家在實驗室的瓶瓶罐罐里製造出各種「活力」物質，活力論的陣腳開始鬆動了。既然構成生命的物質能夠被輕易製造，那生命和非生命也許並沒有什麼無法被人類理解的界限？
而真正為靈魂論或者活力論釘死棺材板的，是大名鼎鼎的米勒-尤里實驗。
1952年，芝加哥大學的新生斯坦利·米勒（Stanley Miller）對地球生命的起源產生了濃厚的興趣。他說服了自己的導師哈羅德·尤里（Harold Urey），設計了一個即便是今天看來也有點科幻色彩的實驗。米勒在一個大燒瓶里裝上熱水，模擬原始地球的原始海洋；通進氫氣、甲烷和氨氣模擬上古時代的地球大氣；然後反覆在燒瓶中點燃電火花模擬遠古地球大氣中的閃電。一周之後，當他從燒瓶里取出「海水」進行分析，神奇的事情發生了：電閃雷鳴和硝煙暴雨，居然在這麼短的時間裡就製造出了幾種氨基酸！要知道，氨基酸可是組裝蛋白質的磚頭，既然短短一周就在一個尺寸不過幾升的瓶子里製造出了氨基酸，那麼在幾十億年前的浩瀚海洋里，從無到有的製造出所有生命所需的物質，乃至生命本身，是不是也就不是那麼難以想像了？
值得指出的是，用今天的眼光看米勒實驗的解讀是有不少問題的。比如說，今天的研究者們傾向於認為早期地球大氣根本沒有多少氨氣、甲烷和氫氣，反而是二氧化硫、硫化氫、二氧化碳、和氮氣為主。因此米勒-尤里實驗的基本假設就是錯誤的。當然，後來的科學家們——包括米勒的學生們——也證明了即便是在這樣的條件下，只需要加一些限定，氨基酸仍然可以被很快製造出來。
另外必須強調，米勒-尤里實驗本身並沒有說明生命起源的問題。從來沒有人能夠——當然除了巫師，也不會有多少人期待——在通電加熱的燒瓶里製造出一個生命來。但是米勒-尤里實驗的結果為持續千年的生命特殊論畫了個漂亮的句號。至少在物質構成的角度上，包括人類在內的地球生命，並沒有什麼特殊之處。靈魂也好，活力也好，瞬間變成了偽科學。
2.能量是關鍵
儘管活力論被埋葬了，但是不管是尿素合成還是米勒實驗，都沒有真正幫助我們揭示生命來源的問題——一堆氨基酸放在一起怎麼就能變成活生生的人？哪怕是變出個細菌也行啊？
有了生命的磚塊還遠遠不夠，我們必須要知道四十億年前，這些磚塊如何突然自發地按照某種精密的次序排列糅合在一起，造就生命大廈的。
然而，按照我們這個世界運行的基本原理（特別是熱力學第二定律，它宣稱一個孤立系統的混亂程度總是在增大的），這個「蓋樓」過程壓根就是不可能自己發生的：我們什麼時候在生活里見到過磚頭瓦塊突然自己矗立成高樓大廈，見過滿地的垃圾突然跑回到垃圾桶、見過摔碎的玻璃杯自己拼得完好無缺？
也許你會說，磚頭變成大廈有啥不可能的？我們完全可以想像有那麼台機器人——就叫它「建築師」好了——能夠按照預先存入的建築藍圖，有條不紊地搬運磚塊、攪拌水泥、上樑裝瓦，不就能蓋樓了么？這種機器人我們現在雖然還造不出來，但是理論上是非常可行的啊。今天很多工廠生產線上的機器臂，其實就已經是這樣在為我們製造從汽車到電冰箱等各種物件了呀。
沒錯。
但是你忽略了一個關鍵的因素：能量。是的，一個封閉系統的混亂度也可以下降，但是這依賴於外界能量的注入。就像上面的那張圖，如果有一雙手總是在不停地整理箱子里的小球，那麼小球確實也有可能重新被整理得涇渭分明一絲不爽。加入遠古地球上真的有建造生命大廈的「機器人」，但為它提供動力的柴油和電又在哪裡呢？
人們曾經數次認為已經接近這個問題的答案了。上世紀三四十年代，人們已經發現對於地球現存的所有生物來說，不管長相有多麼不同，也不管是在高山還是在深海，是肉眼看不見的細菌還是體型巨大的植物，對能量的使用方法都是完全一樣的。為他們的生存繁衍提供能量的，無一例外的都是一種叫做三磷酸腺苷、簡稱ATP的化學物質。
這種物質有一種奇妙的自我循環的屬性，當生命需要能量的時候，它脫去一個磷酸基團變成二磷酸腺苷（ADP），蘊含在分子內部的能量就會被釋放出來。而反過來，生命也可以利用來自營養物質的能量，把分離開的ADP和磷酸基團重新粘合到一起變回能量滿滿的ATP。因此對於地球生物來說，ATP就像是通用的能量貨幣：有富餘的能量供應的時候就換成貨幣儲存起來，需要更多的能量輸出的時候就把貨幣花掉，周而復始永不停息。
因此讀者們也可以想像當年科學家們的興奮之情。既然ATP是地球所有生命的通用能量貨幣，這或許意味著所有生命的共同祖先就是用ATP為自己提供能量的。那麼，只需要解釋清楚ATP到底是怎麼被製造出來的，就能夠順理成章猜測出生命出現的時候發生了怎樣不可思議的景觀——在沸騰的原始海洋里，也許就在某一個個瞬間，還非常粗陋的某個物質結構中碰巧製造出了第一個ATP分子，而這個充滿活力的小傢伙立刻開足馬力，推動了一些更複雜的反應，也許是製造了一個新的分子，也許是搬運了一些新的物質……於是最原始的發動機轟然點火，生命建築師就此開工了，繁衍至今的地球生命就這樣產生了。填上了這個唯一的缺環，我們是不是就破解生命來源之謎了？
3.化學滲透：細胞內的微型水電站
情形看起來確實是值得樂觀的，生命活動中的許多化學反應已經被了解清楚了，特別是人們已經對各種營養物質——特別是碳水化合物——在人體內是如何被分解併產生能量的了如指掌。那麼這些能量最終怎麼被用來製造ATP無非就是另一個化學反應而已嘛。一個流行的假說可以用「接棒手」來很好的類比。大家猜測，生命體內存在一個未知的分子「X」，它一手承接了來自營養物質的化學能，而這些能量再被下一棒ATP接過去。
可是生物學家和化學家們從1940年代一直苦苦尋找到1960年代，這個看似唾手可得的接棒手就始終不見蹤影。而更要命的是，這名接棒手的交接棒能力好像總是飄忽不定難以捉摸。它發揮好的時候能量傳遞的滴水不漏，每一個葡萄糖分子釋放能量可以製造出38個ATP貨幣，但是有時候它總是掉棒的話，這個數字會一下子跌落到28。不管用多麼精確的定量方法，接棒手的效率總是在28和38之間變來變去。再也沒有比這個更讓一向追求精確的生物化學家們抓狂的了！要知道，在他們掌握的絕大多數化學反應中，以ATP貨幣計量的價格是無比精確且恆定不變的。比如說，想給葡萄糖分子上掛一個磷酸基團？沒問題，價格是一個ATP，永遠不多不少。怎麼情況到了生產ATP的時候就完全亂套了呢？
這個問題在上個世紀六十年代被一位天才用一種匪夷所思的方式圓滿解決了。天才的名字叫彼得·米切爾（Peter Mitchell）；而他提出的解決方案，叫做化學滲透（chemiosmosis）。
這個天才的一生就是一部傳奇。1920年出生，家庭優渥，受到了良好的精英教育。31歲獲得博士學位，35歲到愛丁堡大學任教，這一段人生旅途一帆風順。但是1961年在他41歲的時候發表了驚世駭俗的化學滲透理論，從此不見容於主流學術界，甚至不得不在1963年辭去了教職，回到鄉下，把精力主要花在整修他的鄉間別墅上。而在1965年，不甘就此沉淪的他自掏腰包，在自己的鄉間別墅里成立了一家民間科學機構——格萊恩研究所（Glynn Research Laboratories）——繼續為他的化學滲透理論尋求證明。在科學研究之外，米切爾還經常饒有興緻地用他的化學滲透理論來解讀社會現象。1978年，他終於獲得了諾貝爾化學獎，他在獲獎演講中說了這麼一句意味深長的話：「偉大的馬克思·普朗克說過，一個新的科學想法最終勝利，不是因為它說服了它的對手，而是因為它的對手最終都死了。我想他說錯了。」
別被這個怪怪的名字嚇到。類比一下，它其實很像中學物理課本里討論過的一個場景，就是水力發電站。
我們知道，一般來說夜間的用電量總是要比白天小得多：燈關了、廣播停了、大部分工廠也都下班了。相比白天的電價，晚間用電因為供大於求總是要便宜不少。因此有些水電站就利用這個時間差來蓄能發電賺取差價：白天的時候，水電站開閘放水，水庫中高水位的蓄水一瀉千里，帶動水力發電機渦輪旋轉，重力勢能轉化為電能。而到了晚上，水電站就利用比較便宜的電價反其道而行之：開動水泵，把低水位的水抽回壩內，將電能重新轉化成重力勢能，供白天發電使用。
在米切爾看來，找什麼接棒手，找什麼未知的化學反應，你們壓根就走錯了方向，這些都是多餘的假設！製造ATP的過程和電站蓄能發電的原理是一樣的。電站蓄能發電可以分成兩步，首先是晚間用電抽水蓄能，然後是白天開閘放水發電。而在生命體內也是一樣分成兩步，只不過能量的存儲形式不是電而是ATP；往複流動產生能量的不是水而是某些帶電荷的離子；築起大壩的不是鋼筋混凝土而是薄薄的一層細胞膜；水壩上安裝的水力發電機不是傻大黑粗的鋼鐵怪物而是一個能夠讓帶電離子流動產生ATP的蛋白質機器罷了。
1961年，米切爾在著名的《自然》雜誌發表了這個奇特的理論。可是他的整篇文章除了猜測和推斷之外，沒有給出任何實驗數據的支持。生物學家們的反應可想而知——水電站？蓄能發電？請問你，你說的水泵是什麼？你說的發電機又長啥樣？還有水壩？那請展示一下水位差看看？被群起而攻之的米切爾甚至於一度被逼得在學術界呆不下去，只好辭職回家侍弄花草，還順手整修了家鄉的一座古老莊園。
但是和古往今來那些命運悲慘的政治異類、宗教異類、文藝異類不一樣，科學探索有一個亘古不變的原則保護了米切爾這個科學異類。這個原則就是，再大牌的權威、再傳統的主張、再符合直覺的世界觀，都必須符合實驗觀測的結果，否則毫無價值。
很快，大家開始意識到米切爾這個離經叛道的假說的價值。
就像米切爾的微型水電站模型所預測的那樣，人們發現，在細胞的能量工廠——一種叫做線粒體的、兩層磷脂膜包裹的細胞機器內部，確實存在極高的氫離子濃度差。跨越線粒體內層膜，僅僅幾納米的距離跨度就有上百毫伏的氫離子濃度差，這個電荷差別堪比雷雨雲和地面之間的電荷差別。這個發現開始動搖部分反對者的信心：除了米切爾的水壩理論，實在難以理解細胞為什麼需要精心維持如此危險的高壓。
與此同時，在米切爾的模型里，接棒手飄忽不定的交接棒效率（想想28-38的撓頭範圍）壓根就不再是個問題了。要知道，抽水蓄能和開閘發電，本質上是完全獨立的兩件事。抽水蓄能之後，到底開不開閘、開多久、放多少水、發多少電，那都是水電站可以自由決定的事情。當天需求大電價高就多放一點，否則就少放一點等過幾天再說。細胞內的微型水電站也可以根據細胞內的能量需求來決定生產ATP的效率，28-38的範圍就是這樣來的。
而最決定性的證據也許是，米切爾推測的那台水力發電機——這個一開始被錯誤命名為ATP酶，後來一般被稱作ATP合成酶的蛋白質——在1994年終於露出了廬山真面目。這一年，米切爾的英國同行約翰·沃克（John Walker）利用X射線衍射技術看清了ATP酶的真實結構，她甚至比人們的幻想還要美！這個微型蛋白機器不光功能，連外表都酷似一台真正的水力發電機。它的核心部分是由三個葉片均勻張開構成的「齒輪」，這個齒輪和一個細管相連。當高濃度的氫離子洶湧通過細管，就會帶動葉片以每秒鐘上百次的速度高速旋轉，從而生產出一個個ATP分子來。
這可能是對人類智慧毫無保留的獎掖：看，你們設計出的冷冰冰的毫無生命的機器，居然和大自然幾十億年的鬼斧神工不謀而合！
4.化學滲透和生命的躍升
而對地球人類乃至地球上所有生命來說，米切爾的化學滲透理論意義非凡。
不是說建造生命大廈需要能量么？不是說磚塊已經齊備，就差開動機器人來建造大廈了么？化學滲透理論指出，這一切其實沒那麼複雜。只要給我一座水壩，給我一套發電機就可以了！這座水壩可以非常粗糙簡易，只需要能夠部分的隔絕物質流動、從而像水壩蓄水那樣保持住某種物質的濃度差就行。有了穩定的濃度差，就能夠穩定的蓄積化學勢能；而化學勢能就可以驅動發電機，為生命大廈的建築師供應能量。
你可以想像，水壩這樣的構造在自然界比比皆是，可能一片岩石、一抔泥土就可能阻擋某些化學物質的進出從而蓄積起足夠的化學勢能。如果這些天然水壩出現在合適的地點，就像終日噴發的海底熱泉或者通聯火山的地表湖泊，那麼它們就能夠在來自地球深處的能量的驅動下，蓄積起化學能量。有了磚塊、能量、建築師，生命大廈的建成幾乎就是必然發生的事情！
馬里亞納海溝深處終日噴發的「白煙囪」。在海底深處，地殼構造薄弱而火山活動多發的地帶，海水滲入地下，被地球深處的熱量加熱後重新噴薄而出，就形成了海底的熱泉。這些熱泉攜帶著光和熱，以及大量的礦物質。曾經這些高溫高壓的地帶被視作生命禁區，然而人們發現，海底熱泉附近往往有活躍的生物群體出現。一種理論認為，地球生命的始祖就是在海底熱泉口附近，在熱泉的能量和礦物質元素中誕生的。
化學滲透的出現還有更深遠的影響。
化學滲透的整個過程如果抽象來看，可以看作是生物體把自然界天然存在的能量，轉化成身體里可以儲存和隨時利用的能量的過程。有了化學滲透，生命體就可以把各種能量來源——不管是海底熱泉的噴發、太陽光的照耀、還是美味的獵物——轉化成化學勢能，甚至更進一步的轉化成通用的能量貨幣ATP，或者是更穩定的能量分子（包括澱粉、脂肪、蛋白質）儲存起來以備不時之需。這可能是地球生命嘗試擺脫棲身之所的第一步嘗試——有了化學滲透，生命體就可以嘗試著遠離能量原產地，開始對外周世界的探索；有了化學滲透，生命體就可以對環境能量的波動有了那麼一點點抵禦能力。
當然，上面所有這些，應該都是化學滲透出現億萬年以後的事情了。
只不過，可能就是化學滲透帶來的這一點能力，推動最原始的生命離開行將熄滅的熱泉口尋找下一個棲身之所；驅使生命放棄對熱泉或陽光的依賴，通過吞噬和捕食從其他生命那裡獲取能量；讓動物能夠爬上海岸，甩甩濕漉漉的身體義無反顧地走向大陸深處；最終，也讓人類帶著有限的食物飛離家園，去探索茫茫星海。
敬請期待下文，生命的秘密（三）：複製：天工開物到萬物生長
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