孕期和產後雙相情感障礙的管理

雙相情感障礙在女性孕期和產後期的複發風險很高，癥狀發作迅速，尤其是產後期，並可伴有精神病特徵。孕期和產後雙向情感障礙病情和治療複雜，疾病和藥物對孕婦和胎兒的利弊要從胎兒致畸性，分娩時併發症，新生兒、嬰兒時期生長發育方面仔細權衡。因為狀況複雜，醫生往往選擇停用藥物，但這也會導致很多不良後果。疾病和治療不僅影響孕婦和胎兒，還有其他子女、配偶和家庭，這也使得決策更加複雜。

停葯複發風險高

雙相情感障礙是產後精神病的主要危險因素，一項回顧性研究發現，孕期女性與非懷孕女性停用鋰鹽後的雙向情感障礙複發風險相似（52 vs 58%）；但是產後停用鋰鹽複發風險大大增加，為非懷孕女性的三倍以上（70vs24%），多數為抑鬱或者混合相發作。前瞻性隊列研究發現，處於心境正常的孕期女性，停用情感穩定劑複發率達85.5%，大多數發作於前三個月，74%表現出嚴重抑鬱和混合相發作，37%的未停葯孕期女性患者也會複發。除了停葯，其他疾病和先前的產後發作也是雙相複發的風險因素。

藥物管理

1、鋰鹽

鋰鹽是治療雙相情感障礙抑鬱發作和躁狂最有效的藥物之一。國際鋰鹽兒童註冊系統的歷史數據顯示鋰鹽所致心臟畸形是正常的 400 倍，包括埃森博格綜合征。鋰鹽在孕期和產後療效顯著。鋰能夠自由穿過胎盤並在母親和臍帶血清間平衡。

有觀察性研究發現早孕期鋰鹽心臟畸形的發生率是 0.05%~0.1%，比自然畸形率（0.005%）要高，也有研究發現孕早期鋰暴露與心血管風險增加無關。鑒於鋰鹽治療可能的心臟缺陷風險，建議16-18周開始進行超聲波和胎兒心電圖監測。鋰相關的圍產期併發症，通常包括鎮靜。一項小型前瞻性研究報告發現鋰血清水平高於0.64 mEq/L，新生兒神經和呼吸問題的風險增加。有案例報道出現新生兒高膽紅素血症、心律失常、甲狀腺功能減退和尿崩症。分娩前使用鋰鹽，胎兒出生後可能增加TSH、BUN和肌酐水平，建議監測母乳餵養的嬰兒的鋰水平、TSH和腎功能。

鋰鹽使用建議：

懷孕期間，母體血清水平應保持在治療範圍。建議建立孕前基線後每月監測，除非臨床指示這樣做增加脫水高風險。孕期鋰劑量通常需要增加，建議在最後一個月每周檢查，一方面因為清除率增加，另一方面存在併發症可能性。

分娩時，應檢查母體鋰含量，應注意確保充分水化。避免使用非甾體抗炎和其他腎毒性藥物。分娩後，鋰劑量應立即降低30-50%。鋰水平應在分娩後24小時和每次劑量調整後監測。不推薦分娩前停用鋰鹽。

2、丙戊酸

丙戊酸鹽在懷孕期間，特別是前三個月，會導致重大的先天缺陷，總體發生率約 11%，常見的有神經管缺陷、脊柱裂、顱面骨畸形、尿道下裂、心臟和四肢缺陷，並與高劑量有關（>1000 mg/d）。懷孕前開始補充葉酸可以降低神經管缺陷風險，儘管有些爭議但在指南中是推薦的。

對癲癇婦女的研究發現，早期三個月丙戊酸鈉與0.6%至2%的神經管缺陷發生率、生殖器畸形增加有關。孕期前三個月接受丙戊酸單葯治療的患者，出現畸形的發生率為9.3％，畸形的相對危險度為9.0。與拉莫三嗪相比，畸形率隨著丙戊酸鈉劑量的增加而增加。可能引起丙戊酸綜合征，包括面齶裂、心臟缺陷、肢體缺陷、尿道下裂和異常面部特徵。丹麥的一項研究發現懷孕期間使用丙戊酸更可能發展自閉症或自閉症譜系障礙。

丙戊酸使用建議：

孕期哺乳期儘可能避免丙戊酸。FDA在2009年發出警告，女性使用丙戊酸應當避孕，對有生育潛力的女性只有當其他治療無效，方可用於癲癇或雙相情感障礙。如果必須使用，推薦懷孕前及期間補充葉酸；哺乳期丙戊酸鹽安全性良好。建議記錄患者的病史，包括對以前藥物試驗的反應、家族史、臨床表現。

3、拉莫三嗪

拉莫三嗪是新型藥物中最為廣泛研究和使用的。因為懷孕時血液動力學的改變，拉莫三嗪的代謝也受到影響。北美AED藥物登記處報告，拉莫三嗪增加齶裂風險（0.45%）。歐洲一項調查了390萬個出生兒，發現使用拉莫三嗪單一治療的齶裂發生率為0.47/1000 。英國癲癇和妊娠登記系統的前瞻性研究，拉莫三嗪單一療法先天性畸形的發生率為2.3%。

在最近的報告中，沒有觀察到劑量反應關係。抗癲癇藥物的神經發育作用研究（NEAD）報告，相比於丙戊酸，暴露於拉莫三嗪單一療法的兒童具有較高的智商和記憶能力、語言能力，以及非言語能力，平均IQ為108。未發現增加神經發育障礙風險。

拉莫三嗪使用建議：

懷孕期間雌激素水平升高與葡萄糖醛酸化相關，導致拉莫三嗪清除率逐漸增加。女性癲癇患者懷孕後，拉莫三嗪的劑量平均增加2.5倍。在分娩之後的幾天內，拉莫三嗪清除率降低，血漿水平升高。在產後前2至3個周血葯濃度水平持續增加，需要減少劑量以避免毒性。推薦檢測孕前血葯濃度，指導孕期增加劑量，分娩2周後逐漸減量。哺乳期服用拉莫三嗪，母乳餵養的不良事件很少，支持母乳餵養。建議補充4mg/d的葉酸。

4、抗精神病葯

抗精神病藥包括奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、魯拉西酮和氯氮平等可用於雙相情感障礙。加拿大的一項前瞻性研究包括151孕期前三個月使用奧氮平、利培酮、喹硫平或者氯氮平的胎兒畸形率為0.9%，對照組為1.5%。瑞典一項對早期使用抗精神病葯的147名孕婦研究發現，主要畸形率為4.1%。2014年丹麥研究發現，孕期前三個月使用奧氮平或喹硫平的畸形率分別為3.5%和3.6%，與對照沒有顯著差異。

薈萃研究也沒有發現抗精分藥物與胎兒畸形率的相關性。但有研究發現，孕期使用抗精神病葯後最常見的不良反應是產婦體重增加、妊娠糖尿病、高血壓、代謝綜合征，胎兒也會較同月齡的體積更大。

總體上，奧氮平引起體重增加可能性更大，利培酮的高催乳素血症風險更高。除了氯氮平和魯拉西酮的 FDA 妊娠藥物分級是 B 級之外，其餘非典型抗精神病藥物是 C 級。該類藥物分泌到乳汁的量各異，總體上嬰兒藥物濃度較低但也有不良反應報道。推薦哺乳期間使用最低有效劑量。

5、電休克療法

電休克療法（ECT）是治療嚴重精神疾病孕婦的另一選擇。治療的病症包括嚴重抑鬱、躁狂和精神病，特別是暴力、緊張或精神抑制性惡性綜合征。總體上來說，電休克對抑鬱症和雙相情感障礙都是很有效的，大約有 50%~75% 的緩解率。最近一項 meta 分析，納入 67 項研究，總計 167 例病人，29% 有嬰兒相關不良反應，例如心率減慢、早產等，平均治療次數 9.4 ，有一半的患者處於懷孕 4~6 月，胎兒死亡率為 7.1%，但沒有遠期療效的評估。

急性期治療時應該考慮 ECT，特別是在嚴重脫水和營養不良狀況，以及患者拒絕藥物治療或未能對其作出反應。從1941年到2009年發表的案例來看，ECT在孕婦和胎兒的不良事件很少。

基本原則

懷孕和產後的藥物治療方案根據患者及其家庭的需要制定，保持患者精神狀態穩定是藥物治療的第一要務，在此基礎上再權衡藥物的利弊。

在每次訪問時，建議記錄患者最後一次月經期和避孕方法。對可能懷孕的患者，提前制定治療策略。儘快進行知情同意討論，嚴謹記錄病史和治療建議。密切監測病人，調整孕期和產後藥物劑量，儘可能避免使用丙戊酸，維持治療水平，避免毒性。建議病人避免睡眠剝奪，解決心理壓力。如果病人病情穩定並選擇母乳餵養，建議夜間他人餵養嬰兒，以減少產後失眠相關的複發風險。

• 保持母親在懷孕、分泌、哺乳期間的精神狀況穩定；
• 每次評估的內容都要包括輕躁狂、躁狂、抑鬱癥狀，注意患者往往因抑鬱而不是躁狂去尋求幫助；
• 懷孕期間不宜嘗試新葯，因為會增加暴露風險，調整藥物應在考慮懷孕前進行；
• 患者及家庭是最終的決策者，應充分告知藥物的利弊，疾病對母親、胎兒和家庭的影響；
• 懷孕期間的醫療決策應充分考慮產後及哺乳期的治療；
• 藥物的致畸性分類和哺乳分類值得參考，但它們所包含的信息也是不完整的；
• 考慮疾病對病人其他子女、配偶及家庭的影響；
• 教育患者及家屬產後管理，如照顧兒童、母親自身保健、哺乳等；
• 如果患者在服用抗癲癇藥物，考慮懷孕前 3 個月改為非典型抗精神病葯，之後再改回抗癲癇藥物；
• 如果鋰鹽和帕羅西汀是對患者最有效的藥物，懷孕前三個月考慮改為拉莫三嗪或非典型抗精神病葯；
• 關注懷孕前三個月內的胎兒超聲。