Bioorg Med Chem：科學家找到抗癌新葯，有望逆轉化療耐葯

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化療的一大缺點就是隨著治療時間延長，腫瘤細胞會產生耐藥性，從而增加腫瘤複發的概率。找到抑制耐藥性的方法將是增強抗癌藥物療效的重要步驟。

圖片來源：Bioorganic & Medicinal Chemistry 26 (2018) 4301–4309

近日來自康涅狄格州立大學（UConn）的藥物化學家M. Kyle Hadden與UConn Health分子生物學家Dmitry Korzhnev合作發現了幾種小分子化合物可以抑制某些癌細胞躲避化療損傷的能力，而避免化療損傷就意味著開始產生耐藥性。

跨病變合成（Trans lesion synthesis，TLS)是一種DNA損傷耐受機制，是一種允許DNA損傷（包括腫瘤化療藥物引起的DNA損傷）的複製旁路。過去的研究表明抑制TLS可以增強癌細胞對一線化療藥物的敏感性並減少與化療耐藥性相關的突變的形成，這也就使得TLS信號通路成為了一個很有潛力的抗癌靶標。

TLS由一個異質蛋白複合物介導，這個複合物由特殊的DNA聚合酶組成，包括Y家族DNA聚合酶Rev1。在此前的研究中，研究人員開發了一種篩查方法尋找了可以擾亂Rev1C末端結構域（Rev1-CT）和涉及TLS過程的多種DNA聚合酶中的Rev1結合區域（RIR）的蛋白質相互作用的首個小分子。而在這項研究中，研究人員報道了額外的可以抑制這個關鍵TLS蛋白質-蛋白質相互作用的小分子藥物。

研究人員通過一系列生物化學、計算模擬和細胞研究找出了這些藥物初步的結構-活性關係，也確定了它們初步的葯代動力學參數。這些分子可以作為一種聯合抗癌藥物使長期化療更有效的給葯基礎。

儘管這些發現令人鼓舞，但是Hadden也表示這項發現還僅僅是最初的發現，而新葯開發是一個漫長的過程，需要10年或者更長的時間。還需要更多的實驗室和臨床研究以深入挖掘這種藥物並將之推向臨床。

參考資料：

Zuleyha Ozen et al. Small molecule scaffolds that disrupt the Rev1-CT/RIR protein-protein interaction, Bioorganic & Medicinal Chemistry (2018). DOI: 10.1016/j.bmc.2018.07.029

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