乾貨！結直腸癌腹膜轉移診治進展與爭議｜CSCO2018

健康 09-28

目前結直腸癌腹膜轉移的診治有哪些新進展呢？還存在什麼樣的爭議呢？

作者丨中山大學腫瘤防治中心腫瘤科青青子衿

來源丨醫學界腫瘤頻道

在2018年CSCO年會上，復旦大學附屬腫瘤醫院的蔡三軍教授結合國內外的多項研究給我們分析了目前結直腸癌腹膜轉移診斷與治療的最新研究進展。

眾所周知，轉移性結直腸癌的組織器官分布主要是肝臟、肺和腹膜，其中腹膜轉移約佔27%,在晚期結直腸癌的臨床診治中非常常見。2018年的NCCN指南對結直腸癌腹膜轉移分期進行了修訂和細化，把結直腸癌腹膜轉移定為M1c期，在TNM分期中認定為IVc期，這在指導結直腸癌治療中有重要的意義。

不同部位的轉移性結直腸癌患者的預後也明顯不同，其中肺轉移的患者生存預後較好，其次是肝轉移，腹膜轉移患者的預後較差，5年生存率只有10%左右。

蔡三軍教授從診斷評估、術前化療、手術、腹腔化療、腹腔熱灌注化療、術後化療、姑息治療幾個方面對於結直腸癌腹膜轉移的多學科綜合治療進展進行了闡述。

一

診斷和評估

診斷

影像學：CT、MRI、PET/CT、超聲
手術探查、腹腔鏡、熒光顯像
腫瘤抗原：CEA、CA199、CA125
病理：細胞學，組織病理學

嚴重程度評估

腹膜播散癌指數（PCI評分）：根據分布範圍和大小
腹膜、臟器累及情況

對於結直腸癌腹膜轉移的影像學評估方法，除了傳統的CT、MRI，腹盆腔增強MRI及全身彌散MRI的診斷效果更好一些。Low RN、Espada以及Michielsenk等進行的三項研究均證明了全身彌散MRI要優於其他診斷方法，其準確度分別為88%、91%、91%。

另外，蔡教授團隊進行一項研究，比較全身彌散MRI診斷結直腸癌腹膜轉移與外科手術探查明確診斷兩者的一致性。研究發現，全身彌散MRI在檢測小的轉移灶時可能存在過度診斷，在轉移結節灶比較大的晚期患者中，兩者具有高度的一致性。

而PET/CT更適合用於非粘液腺癌的診斷，超聲可用於診斷腹水。

PCI評分是目前腹膜轉移的一個重要的評分方法，來確定其嚴重程度。該評分根據轉移灶的位置分為13個區，根據轉移結節大小又分為0-3四個等級，根據影像學表現及損傷程度對其進行總的評估。

腹膜表面腫瘤嚴重程度評分（PSDSS評分）是根據臨床癥狀、PCI評分、組織學情況進行匯總計算總的評分，但目前該評分在臨床中應用較少。

二

多學科綜合治療

總治療原則

對於能夠完全切除的病灶行完全減瘤術，對於較大病灶行病變髒器+腹膜切除術；
對於微小腹膜病灶，腹腔化療及腹腔熱灌注化療是可行的；
對於癌細胞擴散的全身病灶行全身化療及靶向治療。

手術切除的完整性對結直腸癌患者的預後有重要的預測作用，手術切除的完整性用CCS 0-3級來評估：

CCS-0：無肉眼可見腫瘤；
CCS-1：殘留腫瘤小於2.5mm；
CCS-2：殘留腫瘤2.5mm-2.5cm；
CCS-3：殘留腫瘤大於2.5cm 。

CCS 0/1可認為腫瘤完全切除，CCS-2/3認為腫瘤不完全切除。有研究發現術後CCS-0/1患者的5年生存時間要明顯長於CCS-2/3的患者。

手術後的患者要面臨腹腔化療，目前腹腔化療的種類有哪些？

液體介質的腹腔化療包括常溫腹腔化療和腹腔熱灌注化療（HIPEC），而HIPEC又包括灌注液加熱後直接灌注化療、腹腔灌注液內生場持續加熱灌注化療、微波加熱持續升溫腹腔灌注化療和高精度持續循環熱灌注化療；
氣體介質的腹腔化療，如加壓腹腔內氣溶膠化療，但目前在臨床中較少應用。

HIPEC的優勢有哪些呢？其具體優勢主要體現在以下幾個方面：

腹腔化療葯代動力學：腹腔局部高濃度，外周血漿濃度低，全身毒性反應小。
熱療的殺傷作用
熱療的增敏效應：增加化療藥物對腫瘤組織的穿透力，增強化療藥物的細胞毒作用。
灌洗的機械沖刷作用：將熱量和化療藥物均勻地傳遞到腹腔各個部分，去除壞死組織和血凝塊，減少腹腔組織捕獲遊離腫瘤細胞的可能
全腹腔的灌洗作用

HIPEC在卵巢癌腹膜轉移MDT模式中的價值已被確立。一項研究顯示在卵巢癌腹膜轉移的患者中應用HIPEC與不用HIPEC兩者OS相差11.8個月，應用HIPEC患者的生存期明顯長於未應用HIPEC的患者。

那HIPEC在大腸癌腹膜轉移中有怎樣的價值呢？荷蘭的一項RCT研究比較了應用減瘤術+HIPEC+全身化療 vs 全身化療治療大腸癌腹膜轉移患者的預後，結果顯示，兩者中位OS分別為22.3月 vs 12.5月，差異有統計學意義。另一項PRODIGE 7研究比較了減瘤術+HIPEC+全身化療vs 減瘤術+全身化療，結果顯示，兩組患者OS與RFS基本一致，生存預後無明顯差異。

但進行亞組分析時發現當PCI評分為中度（11-15分）時，應用HIPEC患者的OS為41.6個月，未應用HIPEC患者的OS為32.7個月，兩者相差9個月，差異有統計學意義。該項研究也提示HIPEC可能在PCI評分較低的患者中意義不大，但在中度評分的患者中能夠使其生存獲益，這也對結直腸癌腹膜轉移的個體化精準治療具有一定的指導意義。

蔡三軍教授總結目前結直腸癌腹膜轉移的相關研究給我們帶來的啟示：

（1）外科完全減瘤術至為重要，明顯延長患者的生存期，這是單純全身治療或HIPEC無法達到的療效；外科手術的適應證為PCI<25並且能夠達到完全減瘤術。

（2）HIPEC可能仍然具有生存獲益：

對於PCI 11-15的患者減瘤術+HIPEC優於單純減瘤術；
PCI 11-15的患者減瘤術+HIPEC的生存預後與PCI 1-10 患者行減瘤術+/-HIPEC相當；
HIPEC的適應證主要是中等程度的腹膜轉移（PCI 11-15），非常局限的腹膜轉移癌不一定獲益，但HIPEC可能彌補潛在遺漏的小病灶；
廣泛的腹膜轉移癌很可能無法從HIPEC中獲益。

目前結直腸癌HIPEC藥物的種類有哪些呢？

目前國內外常用於用於結直腸癌腹腔化療的種類主要有絲裂黴素、鉑類、雷替曲塞、伊立替康、貝伐單抗等。在我國《2017年結直腸癌腹膜轉移診治中國專家意見》中推薦的藥物有順鉑、奧沙利鉑、絲裂黴素、洛鉑、雷替曲塞等，根據目前臨床試驗結果來看，在預後和術後併發症方面，上述藥物之間無明顯差異。

然而，在不同國家之間，HIPEC的藥物選擇及方式也不同。

美國是應用絲裂黴素，溫度為42℃，作用時間為90分鐘；法國是應用奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶，作用時間是30分鐘。蔡三軍教授團隊研究了雷替曲塞在HIPEC中的作用，初步研究結果顯示雷替曲塞在43℃時控制腫瘤的效果最好。

對於腹膜轉移合併肝轉移是否是手術的禁忌證呢？

2014年的一項研究顯示腹膜轉移合併肝轉移接受手術切除的患者仍有25%的5年生存率。另一項研究發現，在較為局限的腹膜轉移合併肝轉移中，PCI<12並無肝轉移時預後效果最好，PCI<12並且肝轉移灶<3個時仍有30%的5年生存率，即使是PCI>12並且肝轉移灶>3個也還有超過10%的5年生存率。所以即使存在腹膜轉移合併肝轉移的情況下積極的外科治療還是有必要的。

同時，在2016年ASCO上報道了一項結直腸癌腹膜轉移合併肝轉移的根治性治療的研究。研究納入146例患者接受了肝切除術+腹膜減瘤術+HIPEC，結果示患者的5年生存率達到20%，取得令人滿意的效果。

而且，2018年PSOG1年會上，一項研究回顧性的分析了570例結直腸癌腹膜轉移合併肝轉移接受了腹膜減瘤術+HIPEC+肝切除，結果同樣鼓舞人心，患者的5年生存率達到了37.8%。

對於接受根治性手術的患者，術後輔助全身化療有無生存獲益呢？有研究證實了結直腸癌腹膜轉移接受根治術的患者術後行輔助全身化療在OS和RFS中均有明顯獲益，因此術後輔助化療也是必不可少的。

術前新輔助全身化療有無生存獲益呢？Passot 2012、Ceelen 2014、Baratti 2014等多個研究的結果並不一致，有的認為可以改善患者生存預後，有的認為對患者的生存無影響。因此，對於結直腸癌腹膜轉移患者根治術前的新輔助化療的應用目前尚存在爭議，值得進一步而研究證實。

對於晚期的結直腸癌腹膜轉移的患者，姑息性化療聯合靶向治療的效果如何呢？CAIRO研究顯示貝伐單抗聯合化療患者的OS和PFS均存在獲益。

最後，蔡三軍教授結合NCCN、ESMO指南及專家共識總結了結直腸癌腹膜轉移的規範治療：