ALK陽性非小細胞肺癌治療，如何排兵布陣？｜CSCO2018

ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）治療有哪些最新進展？

作者丨賈剛 河南省人民醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

9月21日的CSCO大會上，來自上海肺科醫院的周彩存教授分享了題目為「ALK陽性NSCLC治療進展：一代、二代、三代」的報告，詳細為大家講解了近年來在ALK陽性NSCLC領域靶向治療的演變和現狀。

一

ALK陽性NSCLC發病情況和臨床特點

周彩存教授首先回顧了ALK陽性NSCLC的發病情況和臨床特點： ALK陽性約見於5%的晚期NSCLC患者，在不同種族中無明顯差別，雖然佔比不高，但是由於龐大的NSCLC人群基數，每年新確診的ALK陽性NSCLC病例仍在75000人以上。

臨床上，ALK陽性NSCLC多見於具有以下臨床特徵的患者：非鱗癌，年輕、女性，從不吸煙或曾經吸煙者，無EGFR或KRAS突變者。

研究表明，相對於EGFR突變型或野生型的NSCLC，ALK陽性NSCLC預後更差，傳統的含鉑雙葯化療方案或者EGFR-TKI的有效率均較低。因此開發針對ALK通路的靶向藥物就顯得尤為重要，ALK抑製劑因此應運而生。

二

ALK通路藥物發展簡史

接下來周教授簡要介紹了ALK通路藥物的發展簡史。從2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC中被發現，到2011年FDA批准首個ALK抑製劑克唑替尼用於進展期ALK陽性NSCLC，揭開了ALK抑製劑治療肺癌的序幕。

截至目前，已經有三代ALK抑製劑相繼投入臨床應用，分別是：第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼及第三代的勞拉替尼，三代藥物對酪氨酸激酶域的結合模式有所不同，由此造成對ALK的耐葯突變的敏感性不同。下面分別來介紹一下這三代抑製劑的前世今生。

一代ALK-TKI

Profile1014和Profile1029研究表明，作為首個針對ALK+NSCLC的靶向治療藥物，克唑替尼相較於傳統化療，顯著延長無進展生存期（PFS），總生存期（OS）有延長趨勢，以此奠定了其在ALK陽性肺癌治療領域的地位。

隨著臨床應用的增多，人們逐漸發現，克唑替尼治療的NSCLC患者雖然擁有較長的PFS，但隨著生存期的延長，腦轉移的發生率也較高。

這主要是因為克唑替尼作為P-糖蛋白的底物，很容易被主動外排作用排出，無法跨過血腦屏障達到在顱內控制腫瘤所需的暴露量，中樞神經系統因此成為腫瘤生長的避難所。

研究表明，克唑替尼在CSF中的濃度僅為血漿濃度的1/385，因此腦轉移成為克唑替尼最常見的失敗原因，近半數（46%）的治療失敗首先表現為腦轉移。

在安全性方面，克唑替尼的視覺障礙、腹瀉和3/4級轉氨酶升高的發生率較高，尤其在亞裔人群中，腹瀉、嘔吐、粒缺及轉氨酶升高、間質性肺炎的發生率均較非亞裔更高，因此永久停葯的比例也更高。

二代ALK-TKI

ASCEND系列研究顯示，色瑞替尼相較化療（培美曲塞+順鉑或培美曲塞+卡鉑）可顯著延長PFS，同時延長腦轉移的發生時間，但對腦轉移人群的療效仍然較為局限，最終治療失敗的主要原因仍然是腦轉移的發生，其具體機制和克唑替尼相似。

另一個二代ALK-TKI的明星藥物——阿來替尼則表現優異。ALEX研究結果（截至2017年12月1日）顯示，相對於一代的克唑替尼，阿來替尼將PFS從10.9個月延長至34.8個月，緩解時間明顯延長，緩解深度（腫瘤縮小程度）也更高。

尤為值得一提的是，阿來替尼由於不是P-gp底物，藥物濃度具有更高的腦-血漿比，因此阿來替尼能夠有效延緩ALK陽性患者腦轉移的發生，且無論治療前是否有腦轉移存在。

另一個值得一提的二代ALK-TKI是布加替尼。ALTA臨床研究顯示，一線克唑替尼治療後病情進展的ALK+NSCLC，二線換用布加替尼治療仍然可以獲得較長的疾病緩解期，其中90mg 序貫180mg劑量組緩解期延長更明顯。

進一步研究發現，對於克唑替尼最常發生的腦轉移，布加替尼兩個濃度組均能顯著降低腦轉移的發生率，顯示了良好的控制顱內病灶的能力。

三代ALK-TKI

和EGFR-TKI一樣，ALK抑製劑也不得不面對的一個問題是用藥一段時間後出現耐葯。

從耐葯機制分析來看，三代ALK抑製劑勞拉替尼能夠涵蓋幾乎所有的耐葯突變位點，因此可用於一二代耐葯後的治療，尤其對於一代克唑替尼治療失敗後的挽救治療，ORR可達69%；對於以顱內轉移為主要表現的治療失敗病例也同樣表現優異。

而對於二代ALK抑製劑或者兩種以上ALK抑製劑治療失敗的NSCLC，勞拉替尼的療效雖然沒有那麼高，但也達到了33%-39%的ORR，明顯高於其他治療手段，尤其對腦轉移的挽救治療效果顯著。

深入研究其作用機制發現，勞拉替尼臨床可及劑量可抑制幾乎所有單一ALK突變，尤其對於一、二代ALK抑製劑均容易發生耐葯的位點 G1202R基因突變療效顯著。

總結

綜上所述，目前上市的ALK抑製劑可以顯著延長患者生存期，已經讓ALK陽性NSCLC走向慢性病管理時代。

如何對現有的藥物進行合理的排兵布陣，以發揮藥物的最大療效，給患者帶來最大的獲益和經濟效益比，成為值得關注的課題。

根據既往的研究結果，目前獲得PFS比較長的藥物選擇有：1）克唑替尼序貫色瑞替尼（16.3個月）；2）克唑替尼序貫布加替尼（27.6個月）；3）色瑞替尼（16.6個月）；4）阿來替尼（34.8個月）。

由於以上數據都是不同研究的橫向對比，目前尚缺乏頭對頭的直接比較，而且現實世界中還需考慮藥物可及性及性價比的問題，因此關於用藥的最佳順序仍是仁者見仁智者見智的事情，需要進行更多的研究來回答。

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