研究發現PDGFRβ細胞介導外周感染信號向中樞神經系統快速傳遞機制

9月27日，中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室於翔研究組在《神經元》期刊在線發表了題為《PDGFRβ細胞通過趨化因子CCL2介導了外周感染信號向中樞神經系統的快速傳遞》的研究性論文。該研究發現，在系統性感染早期，小鼠腦內的PDGFRβ細胞快速感應循環系統中的感染信號，並通過釋放趨化因子CCL2增強多個腦區神經元的興奮性突觸傳遞與放電頻率。PDGFRβ細胞是一種血管旁細胞，是大腦神經血管單元與血腦屏障的重要組成部分，具有維持血腦屏障、調控血管血流量等功能。

神經系統、免疫系統與循環系統有著緊密的相互調節關係。近期的研究表明，免疫細胞與其分泌的各種因子在生理和病理條件下均可跨過血腦屏障；越來越多的經典免疫因子被發現在神經發育與突觸可塑性過程中發揮重要作用；免疫系統與神經系統的細胞可以相互調控。神經系統、免疫系統與循環系統的相互調控在感染導致的疾病中尤為重要。對於五歲以下的兒童，感染是導致死亡的主要誘因。沒有被有效控制的系統炎症可能導致腦炎、腦膜炎、驚厥等中樞神經系統疾病。新生兒時期的神經炎症也被報道與發育遲緩、癲癇、孤獨症譜系障礙、精神分裂症等疾病的發病相關。

前人關於神經炎症的研究主要關注炎症後期的反應，包括小膠質細胞與星形膠質細胞的激活，白細胞對腦實質的入侵，以及上述細胞分泌的相關細胞因子的作用。在感染的早期（2小時），腦脊液中即可檢測到大量細胞因子（CCL2等），感染導致的病態行為（sickness behavior）在感染早期也已出現。然而，由於血腦屏障的存在，在系統性感染的早期，小膠質細胞和星形膠質細胞並未被充分激活，因此這兩種細胞不是CCL2的主要來源。那麼大量的細胞因子是哪類細胞產生的？是否有一種特定細胞可以迅速地感受外周感染信號並將其傳遞給中樞神經系統，從而影響大腦的功能呢？

於翔研究組的段力輝與張小荻通過建立多種模擬細菌或病毒感染的小鼠系統炎症模型，發現PDGFRβ細胞分泌的趨化因子CCL2（又名MCP-1）在炎症早期高表達。運用多種轉基因小鼠模型，結合原位雜交與免疫組織化學，以及在PDGFRβ細胞中對Ccl2進行條件性敲除（Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl），他們驗證了該結果。通過單細胞測序進一步發現，Col1a1或Rgs5亞型的PDGFRβ細胞在炎症早期高表達Ccl2。單細胞測序的結果還表明PDGFRβ細胞亦同時表達Ccl2以外的多種細胞因子。

PDGFRβ細胞釋放的CCL2有何種生理功能？腦片電生理實驗表明，CCL2可以作用於多個腦區的谷氨酸能神經元，提高其興奮性突觸傳遞，從而提高其整體興奮性。培養的人腦血管周細胞可以在LPS或Poly(I:C) 的刺激下釋放CCL2，用其細胞培養液孵育急性腦片也可以導致多個腦區的谷氨酸能神經元的興奮性突觸傳遞增強且興奮性升高。使用Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl小鼠，在PDGFRβ細胞中敲除Ccl2後，LPS注射導致的興奮性突觸傳遞增強與病態行為也得到了有效抑制。上述研究的主要實驗在發育期的小鼠上完成，但其主要發現均可在成年與老年鼠中重複，提示上述機制具有廣譜性。綜上，該研究結果首次揭示了PDGFRβ細胞作為大腦對外部感染的快速反應者，可以迅速地感知外周的感染和炎症，並將該信號傳遞給腦實質。該工作也首次報道了PDGFRβ細胞可以調控神經元的興奮性。

CCL2或PDGFRβ細胞分泌的其他因子是否影響神經炎症後期小膠質細胞與星形膠質細胞的激活，有待進一步研究。作為腦內最早感受系統炎症並對其做出反應的細胞類型，PDGFRβ細胞（Col1a1 和/或Rgs5亞型）是治療中樞神經系統感染的潛在新靶點。由於其位於腦實質與循環系統界面的特殊位置，靶向PDGFRβ細胞等血腦屏障組成細胞的藥物有不需要跨過血腦屏障的優勢。

(A) 系統感染（LPS刺激2小時）導致PDGFRβ細胞高表達CCL2。(B) 在PDGFRβ細胞中特異性敲除Ccl2的小鼠（Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl），在誘導系統炎症後，其海馬組織與腦脊液中CCL2的含量顯著降低。(C，D) 單細胞測序表明Ccl2主要在PDGFRβ細胞的兩個亞群—Col1a1細胞與Rgs5細胞—中表達。(E) LPS處理可以增強神經元興奮性突觸傳遞；該現象在Pdgfrb-Cre;Ccl2fl/fl-小鼠中被顯著抑制。(F) 模式圖。

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