李志宏：當微納電子技術遇到生物醫學
撰文 |許秀華
嘉賓簡介：
李志宏博士，北京大學信息科學技術學院微納電子研究院教授。主要從事微電子機械系統(MEMS)研究，包括器件及系統設計、加工技術及模型模擬。研究領域包括生物微機電系統（Bio MEMS），射頻微電機系統（RF MEMS）等，並且積極的推動國內MEMS產業發展。迄今為止，李志宏教授已經在ACS Nano, Analytical Chemistry，Lab on a Chip, Scientific Reports, Journal of Microelectromechanical Systems, Journal of Micromechanics and Microengineering, Applied Physics Letters等國際著名科技期刊和國際會議上發表了超過200篇學術論文，受邀在國際會議上發表過10多場主題演講。
「思前想後，覺得這是一次科普的好機會。社會公眾對微機電系統（MEMS）技術的了解實在是太少了。」這是李志宏教授破天荒地接受媒體採訪的最主要原因。
人工視網膜、蜜蜂背包、深腦刺激、神經箍、電穿孔儀、免疫治療……一系列目不暇接給的專業名詞爭先恐後地脫口而出後，李志宏教授卻撞上了我們上下求索而不得的目光。這顯然加重了他第一次接受媒體採訪時的緊張情緒。
李志宏遇到的第一個難題，是如何讓我們這些外行記者準確地理解微納技術，繼而儘可能準確地理解他正在從事的交叉學科研究——生物微機電系統（Bio MEMS）。
一神硅雖壽，猶有竟時
「我是長春人，中學學的是俄語。我很喜歡計算機，但北大計算機專業要求第一門外語必須是英語。所以，我就選個名字聽起來很有吸引力的微電子專業。」當年懵懵懂懂的中學生李志宏，就這樣和微電子結了緣。
「到北大後才知道微電子是什麼，之後慢慢地產生了興趣。」1997年李志宏從北京大學微電子學研究所獲得博士學位。之後，他在北大計算機科學技術系微電子所開始了科研生涯。「我喜歡留在學校。做科研每天做的東西都是不一樣的，可以東做做西做做，尋找自己感興趣的研究。另外，北大有比較好的研究生資源，可以教學相長。」
2000年8月李志宏應Norman.C.Tien教授之邀，到美國康奈爾大學作訪問學者。一年後，隨著Tien教授轉到加州大學戴維斯分校繼續作訪問學者。「我不是海歸。真正的海歸是指在國外拿到博士學位的，我只是在國外『洗了個澡』。」2004年8月李志宏返回北京大學微電子研究院繼續從事教學和科研工作，並在一段時間內擔任了微機電系統研究所的所長。
「我挺喜歡國內的，國內的機會更多。國內做科研的硬體條件並不比國外差，我們所在微電子領域的實驗和加工水平在國際上都是一流的。」
書歸正傳，什麼是微電子技術呢？
集成電路是數字革命的中堅力量。微電子技術是20世紀50年代後期隨著大型集成電路的出現而發展起來的。今天電腦、手機的核心，都是一小塊一小塊的硅基集成電路。工欲善其事，必先利其器。微電子技術就是集成電路所需要的「利器」。
把規劃中的晶體管、電阻、電容等元件及它們之間的連接導線全部集成在一小塊矽片上，然後焊接封裝在一個管殼內的電子器件，就得到了一塊具有一定功能的集成電路。為了實現微米級電子元器件的有序集成，需要用到氧化、光刻、刻蝕、擴散、澱積等一系列半導體製造工藝，這就是微電子技術。
「這是我的老本行。」李志宏總結道。「對微電子來說，小就是好。」
在微電子領域，「小就是好」是科學家們不懈的追求。2004年，英特爾公司實現了特徵尺寸為90納米的CMOS工業化技術，正式宣告集成電路進入納電子時代。在2006年，這個數值降到了65納米，一個CPU里可容納17億個晶體管。在2007年，降到了45納米。在2015年英特爾公司又打破了之前22納米的記錄，上市了14納米的CPU。而IBM甚至聲稱做了7納米的規模化晶體管陣列，可容納200億個晶體管。這些產品的出現和發展均得益於以光刻技術為支撐的微電子平面加工工藝。
「神硅雖壽，猶有竟時。」李志宏風趣地說。早在1958年，諾貝爾物理獎得主費曼就就預言了微電子技術在進入納米尺度後，其發展會遭遇物理瓶頸，在微小的尺度下會有很多研究和應用的空間。儘管那時還幾乎沒有微電子。「很多東西是有下限沒有上限。尺度雖然上限是無窮的，卻有小的限度，但秋毫之末，自有乾坤。」李志宏說。
李志宏做了一個比喻，當一個人的大腦功能得以加強，那麼大腦增強的功能要通過語言、感知和動作加以體現。在微電子進入納電子時代後，操縱的中心縮小了，功能強大了，而感知和做出行動的各個單元卻沒有變小和強大，這顯然是一種不匹配。
對科學家來說，這種不匹配，往往意味著科學研究的新機遇。李志宏選擇了用微納米手段處理做非微電子的技術作為自己的研究方向，這就是微納機電系統。電路處理的是電的信號，能不能處理其他的信號？早期，他致力於感測器的研究。
感測器就隱身在我們日常用品中。李志宏舉例說，手機的自動旋轉屏幕功能，靠的是所謂的G-sensor，即重力感測器，實際上就是加速度計。可在XYZ三個方向上感受重力加速度。有些電子遊戲，如果手機沒有自動旋轉屏幕功能就沒法玩。麥克風是聲音感測器，感受的空氣疏密所造成的動態壓力變化。用於導航的陀螺儀和用於汽車裡安全氣囊的加速度計都是慣性感測器，區別在於陀螺儀是感受轉動，加速度計感受的是平動。而一些化學感測器則可以測定空氣中特殊的化學物質含量，從而監測空氣污染。微機電技術可以把這些感測器做得又小又廉價，從而可以進入汽車中進入手機中，進入生活的每一個角落。
李志宏所擅長的加速度計感測器等力學感測器研究最後也啟發了他在更具挑戰的生物醫學領域一試身手。
二做研究就要做不一樣的
轉身做生物微電機系統的研究，源於李志宏對傳統感測器使用的創意思維。
微機電系統主要有兩類器件：感測器和執行器。麥克風是一類為人熟知的力學感測器，它把接受聲音轉換成電信號。而揚聲器正好相反，它把電信號轉化成聲音。這類把電轉化成其它能量的器件我們稱為執行器。我們熟悉的電磁繼電器（開關），也是一種典型的執行器，它通過電的作用控制著機械開關的開合，進而又控制著電器的通斷。用微機電系統技術實現的微型物理類感測器和執行器已經遍地開花，取得了巨大的商業成功，但微機電系統技術的潛力還遠不止於此，它幾乎可以與任何學科相結合併產生新的變革。與生物醫學領域的結合無疑是其中最具吸引力也最挑戰的一個。很多生命過程都與生物電的產生和傳導相關，如果將感測器和執行器通過巧妙的設計加以聯用，可以模擬生物體內的神經組織，繼而控制相應的組織器官，讓殘障人士重拾失去的機體功能。
生物醫學對於微電子背景的李志宏是個陌生的領域，但得益於長年累月的科研積累，從人工視網膜研究開始，李志宏開始了在生物微機電系統的探索，奇思妙想不斷。
1人工視網膜
視網膜老年型黃斑變性又稱為年齡相關性黃斑變性（AMD），患者視網膜光感受器受損，是50歲以上人群致盲的主要原因。至今為止，在現代醫學中仍未找到一種本病的確切有效的藥物療法。同時，也不能通過手術的辦法像角膜移植一樣，進行視網膜移植。生物學家嘗試用幹細胞進行視網膜細胞再生。目前看來，這種方法還有很長的路要走。
現在唯一可行的辦法就是植入人工視網膜。黃斑變性中因視網膜損壞，視細胞接受的光信號不能轉化為電信號，大腦接收不到電信號，就不能產生視覺。如果用攝像機代替視細胞採集光信號，然後通過微納電子技術將光信號轉化為電信號，然後再將電信號加在微電極上，用直徑100微米甚至更小的微電極再去刺激眼底的神經，大腦就可能會重新產生視覺。這就是人工視網膜的原理。美國一家公司花了15年時間，耗資2億美元，在2013年獲得FDA批准，可以在患者眼睛內植入人工視網膜。由於植入的價格高達10萬美元，大部分患者負擔不起，目前在美國接受植入的病人僅僅是個位數。在歐洲，2011年就已經批准了人工視網膜的臨床應用但是目前接受移植的患者也僅僅有幾十位。高昂的價格是一個主要因素。
目前植入的人工視網膜只有60個像素，達到了人工視網膜的第一階段目標，讓患者扔掉盲杖，實現了可以過馬路，可以把籃球放入到面前的籃球筐里。目前，全世界的人工視網膜研究正在致力於實現第二階段的目標，讓患者看清楚報紙上的大字，即能閱讀報紙標題。
「做研究要做不一樣的。」這是李志宏的科研誓言。他在人工視網膜的研發上的獨到之處是在柔性襯底的曲面上做出三維微電極。
柔性電極的思想基於眼底並不是一個平面，並且有一定的柔韌性。而硅是硬的，脆的，因此在醫療植入假體上必須藉助柔性電子技術。柔性電子也叫做塑料電子，是將有機或無機材料電子器件製作在柔性或可延性塑料或薄金屬基板上的新興電子技術。美國《科學》雜誌將有機電子技術進展列為2000年世界十大科技成果之一，美國科學家艾倫黑格、艾倫·馬克迪爾米德和日本科學家白川英樹由於他們在導電聚合物領域的開創性工作獲得2000年諾貝爾化學獎。
有了柔性襯底還不夠，必須改進平面的微電極，否則導致人工視網膜與眼底接觸不好，產生的刺激電流也不夠大。這是目前人工視網膜研究的難點之一。
讓電極從襯底上凸起來，設計製造出立體的微電極陣列，這是李志宏的主要工作。這樣，一方面可以讓人工視網膜與眼底更緊密地貼合，讓眼底的受刺激面積更大，更好地發揮人工視網膜刺激器的作用；另一方面則可降低刺激所用的電壓，提高患者的安全性和舒適度。
在硅基的平面上做三維電極之前有人做過，但是在柔性襯底上做出三維電極就很艱難。出於生物安全性的考慮，李志宏採用的柔性襯底是聚對二甲苯（Parylene），電極採用的是鉑電極，既不會傷到組織，也不會被組織腐蝕掉。
他們的人工視網膜效果怎麼樣呢？
他們把做出來的人工視網膜植入兔子的眼睛裡，6個月後拿出來，把細胞間質洗掉後，發現沒有出現任何感染，這驗證了生物兼容性非常好。
但是視覺效果如何檢驗呢？兔子不會說話，不能直接告訴科學家自己的視覺恢復情況。李志宏團隊也有辦法，他們給兔子打光束，然後用腦電圖檢測兔子大腦中視皮層的電位變化。如果電位發生了變化，說明植入的人工視網膜發揮了作用，而如果沒有反應，則說明人工視網膜失敗。結果是：兔子植入的人工視網膜成功了。
「在人工視網膜領域，我只是在863項目的支持下做了很小的一部分工作。」李志宏謙遜地說。接下來的人體實驗，李志宏團隊受經費限制沒有繼續往下做。「我們從事的是應用基礎，不是直接做產品。但是我們的研究可以為產業提供技術支撐，加速產業的發展。」未來人工視網膜的國產化，將打破國外企業的壟斷，大幅度地降低價格，讓更多的患者直接受益。
2深腦刺激和睡眠障礙監測
在國外，對深度抑鬱和強烈的厭食症，有人採用微納電極對大腦的相關中樞進行刺激，恢復了患者生活以及對吃飯的愉悅感，效果還不錯。
帕金森病（Parkinson』s disease，PD）是一種常見的神經系統變性疾病，老年人多見，平均發病年齡為60歲左右。臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙。
由於帕金森症的發病部位是深腦，李志宏對帕金森症的設想是用微電極進行深腦刺激，通過給予一定的電刺激，促進患者的臨床癥狀緩解。李志宏這項研究中的亮點是在一個長針上的不同高度配備4-5個微電極，一次刺入，實現了不同大腦皮層深度的監測和採樣。
睡眠障礙表現為睡眠量不正常以及睡眠中出現異常行為。成年人出現睡眠障礙的比例高達30%。長期睡眠障礙將嚴重影響身心健康。搞清楚睡眠障礙出現的原因，才可以對症治療。這需要對患者的睡眠狀況進行腦電圖監測。
但是人體皮膚的阻抗很大，為了測量腦電波，需要塗抹電極膏，還有佩戴專門的電極帽，這決定了睡眠監測必須在醫院裡才能進行。而對睡眠障礙患者來說，睡眠環境的改變，往往會改變睡眠規律。這種擇席之痛，往往使得在醫院監測的腦電波不能真正反映患者日常的睡眠腦電波情況。
現在心臟疾病可以患者通過佩戴動態心電圖設備，在不影響日常生活工作的情況下，進行全天候的監測。針對患有睡眠障礙和其他神經疾病患者，是不是也可以在醫院外，監測患者自然狀態下的腦部活動？
李志宏想到，問題的癥結在於表皮的阻抗。如果採用電極針，刺破表皮層，直接到達真皮層，真皮層的阻抗小很多，這個臨床困境也許可望解決。
這個想法可行不可行？與人工視網膜採用的軟性電極不同，這次採用的電極要像個針尖一樣能刺破表皮。嚴師出高徒，李志宏的一位學生哥決定用自己的額頭來試一試。他將微電極針刺入了自己的額頭，果然如願地採集到了腦電波信號。由於微納電子技術採用的電子針尖遠小於細胞和組織的尺寸，所以不會造成組織細胞的損傷，這是很安全的。
這樣，如果把這套監測裝置，做成了創可貼樣式，貼在患者的額頭等腦部表皮上，睡眠障礙患者的日常監測就不必在醫院裡進行，可以在家裡和小診所內進行。最終發現睡眠障礙的原因，並針對性治療。
3神經箍
癱瘓是身體某些部位運動功能的降低或者喪失。患者的肌肉組織往往是正常的，癱瘓的原因在於支配這些肌肉的神經組織出了問題，即肌肉接收不到來自大腦的信號。既然是神經系統信號傳遞出了問題，那麼採取一定的技術恢複信號傳遞，是不是就可以讓截癱的患者站起來呢？
利用生物微機電技術可以通過感測器將斷路之前的神經信號採集出來，然後將這些信號轉化為電信號，傳遞給刺激器，在刺激器里這些信號再轉變為神經信號，用刺激器去刺激相關的肌肉，斷路之後的肌肉組織就可以恢復正常機能了。
這就要首先研究周圍神經系統的神經束中各段神經所對應的肌肉部位，並且採取有效的手段實現對該段神經的刺激。李志宏設計了神經箍，套在周圍神經系統的神經外側。神經箍的設計，難點在於鬆緊度。鬆了監測不到信號，也起不到刺激神經的作用。緊了，直接就把神經勒死了。受到日常生活中常用的尼龍扎帶啟發，李志宏創意地設計了一個直徑可以調整的自鎖式神經箍，可以根據神經的尺寸調整神經箍的直徑，並在鬆緊合適的時候自行鎖死。利用這種神經箍，他們已經實現了大鼠坐骨神經的分區信號採集，並實現了腿部不同肌肉的刺激。
4蜜蜂背包和遙控動物
用微納米技術控制動物的行為，把動物變成遙控玩具？
之前有人用微納電子技術研究鳥和大鼠的大腦不同部位的功能所對應的行為模式，繼而刺激該部位的大腦皮層，實現控制動物行為。大鼠果然按照指定的路線去行走。
國外有人用微納電子技術設計了甲蟲背包，控制甲蟲飛行路線，並且利用背包里的感測器，進行間諜行為。李志宏著力研究的是蜜蜂背包，這項研究是和浙江大學求是研究院合作的。
蜜蜂已經很小了，蜜蜂背的背包只能更小，背包里的物品只能更更小。蜜蜂背包里有GPS、感測器和刺激器。將微電極插在蜜蜂大腦的相關部位，通電翅膀振動，斷電翅膀振動停止，由此控制蜜蜂的起降，朝GPS指定的地方去。
這個蜜蜂背包可以監測核輻射區域、微小的幽閉的人類進不去的區域的內部情況，也可以加以改進作為昆蟲間諜。這個研究的難度相當大，研究處於起步階段。
5免疫治療與DNA疫苗
細胞電穿孔是分子生物學實驗室的常用技術，然而有了微納米技術做助力，效果就大不一樣了。這個項目上，李志宏研製出了電穿孔儀，初步實現了產業化。
實驗室里的生物工程操作，需要將DNA等生物大分子轉入細胞內部。但是細胞膜是半透性的，從來不是笑迎八方客，對一些大分子是要關門拒客的。轉移DNA，用基因槍注射、電穿孔等物理方法，氯化鈣溶液處理等化學方法，病毒轉染等生物學方法都可以做到。李志宏研究的是電穿孔方法。給予細胞短暫的電擊，讓細胞膜內短暫地出現納米級的孔洞，藉此送入DNA。電擊消除後，細胞膜又融合起來了。
過去做電穿孔，電壓是個難題，電壓太高，細胞死掉了，電壓太低，細胞膜打不開。對於一些幹細胞、T細胞等特別不配合的細胞，電壓往往要加到1000伏特以上，細胞損傷很大。而幹細胞、T細胞往往是生物工程里經常要操作的重要細胞。
交叉學科的魅力就在於此。基因編輯技術把基因送到這裡和那裡，對微電子科學家很神奇。微電極可以做到100微米小的電極，甚至10納米的電極，對於生物學家來說也很神奇。李志宏的電穿孔儀的三維電極微針將電壓降到了100伏以下，並且採用三相輪轉電場，讓電場儘可能地均勻，不僅DNA轉染效率高，對細胞也極為安全。可以直接應用到生物實驗室常用的96孔板上，大大地提高了實驗效率。
除了轉基因技術外，目前DNA疫苗，Cart-T免疫治療，都要用到電穿孔儀。一般地用電穿孔送入DNA疫苗和抗癌藥物進入大鼠體內，採用的電壓多是100伏左右，大鼠被電的直跳，電穿孔部位的皮膚也會死掉。而採用李志宏的基於三維電極的電穿孔技術，由於柔性電極和細胞表面吻合度很好，並且可以穿透高電阻的表皮層，只需要40伏以下的電壓，就可以將藥物直接送入腫瘤細胞。李志宏他們進行的大鼠腫瘤抑制試驗中，大鼠的腫瘤得到了有效地抑制。而在DNA疫苗，腫瘤的免疫治療中李志宏的三維立體電極可有效地降低常規的電穿孔針電極帶來的組織損傷，並刺激細胞的免疫反應提高到100-1000倍。
6電子皮膚和石墨烯
石墨烯是近幾年的科技界大熱門。
基於之前對力學類感測器的研究底蘊，李志宏嘗試用石墨烯結合微納電子技術研製電子皮膚。這個項目他是和清華大學的朱宏偉教授合作研究的。「這種電子皮膚可以像創可貼一樣貼在皮膚表面，測量體溫，測量脈搏，還可以測量運動損傷後，肌肉的恢復情況。例如手指的彎曲程度。」
微納電子技術最核心的是信號採集的準確性。而電信號是最核心的信號。石墨烯雖然名氣很大，聽起來很美，但是作為力學感測材料，單層石墨烯受力拉伸時，電阻的變化卻不大。
朱宏偉想出了巧妙地辦法。他們先買來銅網，銅網像紗窗一樣，裡面有很多空洞。他們在銅網上讓石墨烯生長，然後把銅腐蝕掉，這樣就形成了石墨烯的網。然後貼在柔性基底上，形成導電層。這樣隨著受力的變化，石墨烯的電阻的改變會上百倍的提高。兩位教授一起，發揮各自所長，把這種結構做成了多種高靈敏的柔性感測器，用來檢測不同物體上的形變和力的變化。
李志宏本人曾經腿部受傷。在恢復期，最拿不準的是怎樣根據恢復情況合理鍛煉。現在,「把電子皮膚貼在受傷部位，然後在醫院建立一個資料庫，電子皮膚可以將監測到的力學數據會傳到醫生，醫生看到後就可以判斷出患者的恢復情況，用電話或者其他遠程方式加以指導。」
這個石墨烯網做成隱形眼鏡，就可以檢測青光眼患者眼壓的大小，一旦眼壓升高，即採取及時的治療和處理。貼在手腕上、腦動脈、頸靜脈上，可以測量血壓、脈搏。
三重要的是能聽懂對方在說什麼
聽完李志宏的介紹，我們感到，對微納機電系統似乎有了些許的了解。「這裡有些工作我才剛剛起步，成績實在乏善可陳。」李志宏羞澀地搓著手，謙遜地說。「我是一個沒有故事的人，科研之路不坎坷不輝煌。」
做交叉學科研究，就不是干一行專一行這麼簡單，必須要學習其他學科的知識，要合作。
談及合作，他說，「國內科研合作精神與國外差得比較遠。在國外，看到感興趣的題目，給對方發個電子郵件。然後約個時間，坐在一起聊聊，也許就談成合作了。合作主要是基於雙方的學術思想是否契合，不會在乎彼此的知名度和科學界地位。」
李志宏剛轉到生物這一塊時，也感到了隔行如隔山的艱難。他惡補生物學，自學分子生物學。「最重要的是找到了好的合作夥伴。」他和北大分子醫學研究所合作。「他在一定程度上了解微電子，我在一定程度上了解生物學。合作不是要變成對方的專家，關鍵是有共同語言。能聽懂對方在說什麼。」
現在國內合作艱難，主要和科研體制有關，太在乎論文發表數量和第一作者。「每個人手頭的文章數量都不多，是短缺經濟造成的。如果每個人手頭的論文都很多了，大家不那麼在意論文的第一作者，學校也不那麼在乎論文總數之時，科學家之間的合作就會順暢很多。」
作者簡介：
許秀華，資深科技記者，本雜誌編輯部主任，中國科普作家協會會員，中國生物工程學會會員。出版過《愛妻寶貝健康錄》、《超級農業》、《盧良恕院士傳》等多部科普著作。並以《轉基因，給世界多一個選擇》獲得2014年全國優秀科普作品獎。
本文刊登在《今日科苑》雜誌2016年1月刊《科技人物》欄目，首發於「科學家」公眾號
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