諾獎風向標：科學家們如何利用RNA分子進行深度研究？

拉斯克獎被譽為諾貝爾獎的「風向標」，來自耶魯大學的Joan Argetsinger Steitz教授因其40年來在生物醫學領域，尤其是RNA生物學領域所發揮的領導作用而獲得了2018年拉斯克獎醫學特殊成就獎。

本文中，小編就對近期科學家們在RNA分子生物學研究領域取得的研究成果進行整理，分享給大家！

Nature：測量RNA速度可預測單個細胞的未來狀態和最終命運

何給定器官的健康功能或引發疾病的功能障礙源於構成該器官的單個細胞的正常行為或行為異常。

最近的技術進步使得科學家們能夠一次一個細胞地分析細胞的作用，但是這些技術僅能產生細胞活性的靜態快照。

迄今為止，無需通過細胞凍存就可捕獲單個細胞的行為用於預測它的未來一直是無法實現的。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和卡羅林斯卡醫學院的研究人員首次成功地將細胞決策作為一個動態過程加以捕獲，在這個過程中，細胞決定著做什麼和前往哪裡。

這種方法是一種數學模型，可用於估算RNA速度（RNA velocity）---RNA隨時間變化的速率，這種RNA速度可在以小時計的尺度上作為細胞命運的預測因子。

相關研究結果於2018年8月8日在線發表在Nature期刊上。

Nature：揭示RNA中調節蛋白表達的隱藏信號

科學家們早就知道RNA會編碼表達蛋白的指令。組成RNA的構成單元（building block）---鹼基A、U、C和G---形成了細胞中蛋白製造複合物（protein-making machinery）的藍圖。

為了表達蛋白，這種複合物結合到RNA的一端上，然後沿著RNA掃描，直到它到達AUG密碼子，它是開始將遺傳密碼翻譯成蛋白的信號。

在掃描RNA中的第一個AUG密碼子期間，這種蛋白製造複合物經常遇到與AUG僅相差一個鹼基的位點（比如AUA）。

有時，蛋白合成從這些替代的起始位點開始。然而，這種蛋白製造複合物如何選擇哪個替代位點來加以使用一直是個謎。

在一項新的研究中，來自美國凱斯西儲大學等研究機構的研究人員描述了這種蛋白製造複合物如何選擇哪些替代性起始位點來啟動蛋白合成。

相關研究結果發表在2018年7月5日的Nature期刊上。

Nat Methods：開發出一種高效的新型定點RNA編輯方法，可用來替代CRISPR/Cas基因編輯方法

CRISPR/Cas基因編輯工具的開發標誌著靶向改變遺傳信息取得的一次革命性進展。它為基礎研究和基因修復提供了大量機會。

然而，改變DNA也有風險---它所引起的任何錯誤將永久性地儲存在基因組中，因此可能在較晚的時候給接受DNA改變的個體和他/她的後代帶來問題。

德國蒂賓根大學跨學科生物化學研究所的Thorsten Stafforst教授及其團隊7年來一直試圖開發出一種低風險的替代方法：在RNA水平上進行靶向改變。

這種新方法利用一種正常的細胞過程：編碼在DNA中的遺傳信息經轉錄後產生RNA，當RNA不再需要時，它便被降解掉。

如果改變RNA，那麼初始的遺傳信息將仍然保留在DNA中。

如今，在一項新的研究中，Stafforst團隊能夠利用這種替代方法精準地和高效地在細胞中編輯這些RNA轉錄本。

相關研究結果發表在2018年7月的Nature Methods期刊上。

Science：RNA結構決定著細胞中的相分離特異性

doi：10.1126/science.aar7432

生物學中長期存在的一個謎團是在一個細胞中碰撞的數百萬個分子如何「找到」彼此並組裝成一種功能性的結構。

因此，當2008年美國伍茲霍爾海洋生物學實驗室（Marine Biological Laboratory， MBL）生理學課程的參與者意識到簡單的相分離（phase separation）---如從水中分離油---可能是在細胞內部創造秩序的一種重要方式時，這是一個巨大的驚喜。

雖然這個想法不是沒有爭議，但它已完全征服了細胞生物學界。

在過去的十年里，科學家們在從細菌到人類的許多細胞類型中觀察到蛋白和RNA分子凝聚成液滴（droplet）或者說無膜凝聚物（membrane-free condensate）。

他們還指出在健康細胞中形成液滴的相同蛋白能夠在神經退行性疾病等疾病情形下發生「固化（solidfy）」。

但是，是什麼讓相同液滴中的某些分子聚集在一起，並將其他分子排除在外，卻一直沒有得到解釋。

Nature：從結構上揭示RNA聚合酶III轉錄起始機制

doi：10.1038/nature25441

根據需要讀取和解析DNA密碼的機制是所有的動物和植物所共有的，而且常常被癌症所劫持。

在一項新的研究中，來自英國癌症研究院的研究人員通過使用低溫電鏡技術（Cryo-EM），以前所未有的細節放大和捕捉這種讀取機制的圖片。

這項關於這種分子機制如何運行的發現可能為開發癌症治療的新方法開闢新的途徑。相關研究結果於2018年1月17日在線發表在Nature期刊上。

具體而言，這些研究人員以精緻的和前所未有的細節捕捉一種被稱作RNA聚合酶III（PolIII）的分子機器結合到DNA上、將它的兩條鏈分開和準備轉錄DNA密碼時的圖片。

PolIII對所有真核生物（包括所有動物和植物）中的細胞是至關重要的。

在癌症中，PolIII更加活躍，從而導致癌細胞產生更多數量的它們生長和增殖所需的構成單元（building block），如組成蛋白的氨基酸，這是因為它們快速地生長和分裂，因此它們能夠變得極其依賴於PolIII複合物中的組分。

Science：揭示環狀RNA與大腦功能存在關聯

doi：10.1126/science.aam8526

儘管上百種環狀RNA（circular RNA， circRNA）在哺乳動物大腦中大量存在，但是一個重要的問題仍未解決：它們實際上發揮著什麼作用？

在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Nikolaus Rajewsky和他的團隊首次將一種circRNA與大腦功能關聯在一起。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Science期刊上。

RNA遠不僅是DNA和它編碼的蛋白之間的普通信使。確實，存在幾種不同的非編碼RNA分子。

它們能夠是長鏈非編碼RNA（lncRNA）或短調節RNA（miRNA）；它們能夠干擾蛋白產生（siRNA）或者協助蛋白產生（tRNA）。

在過去20年里，科學家們已發現了大約20種在分子微觀世界中形成複雜網路結構的RNA種類。

在它們當中最為神秘的是circRNA，它們是一類不同尋常的RNA，這是因為它們的頭部與它們的尾部連接在一起，形成一種共價閉合環。幾十年來，circRNA被認為是一種罕見的外來的RNA種類。

事實上，情況剛好相反。當前的RNA測序分析已揭示出它們是一種龐大的RNA種類，在大腦組織中高度表達。

Cell：發現一類新的小RNA分子保護哺乳動物基因組

doi：10.1016/j.cell.2017.06.013

我們的基因組是雷區，散布著潛在破壞性的DNA序列，不過在這些DNA上，存在著數以十萬計的哨兵在站崗。

這些被稱作表觀遺傳標記的哨兵在這些位點上附著到DNA雙螺旋上，阻止這些DNA序列發揮著它們的破壞性作用。

大約一半的人基因組由這些破壞性的DNA序列組成。它們是古老的病毒和被稱作轉座子（transposon）和逆轉錄轉座子（retrotransposon）的寄生性序列元件在長期的進化過程中自我整合到人基因組上的。

令人吃驚的是，在生命周期的兩個最為關鍵的過程期間，這些哨兵被清除，讓基因組處於裸露狀態。

這些哨兵會很快地回歸，但僅在表觀遺傳石板被擦乾淨的一段時間之後才會回歸。

如今，在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現可能作為這些哨兵的應急替換，突擊隊僅在這些非常毫無防備的時刻才被強征在整個基因組中服役。

特別地，在哺乳動物胚胎被植入母體子宮壁中之前，這些臨時的保護者在哺乳動物胚胎髮育的一個非常早期的期間保護它們的基因組。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！