最全梳理EGFR基因突變和對應的靶向藥物
一、EGFR基因的突變位點
肺癌是全世界範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）佔全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的標準治療為含鉑的雙葯聯合化療。但化療藥物對改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小細胞肺腺癌里，EGFR基因的突變頻率非常高，尤其是亞裔非吸煙的女性患者。針對EGFR基因的突變位點和相對應的靶向藥物也研究的比較清楚。
圖1：EGFR基因突變位點及對藥物的指導
如上圖所示，EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子的非移碼缺失突變約佔45%，21號外顯子的L858R點突變佔40-45%，這兩種突變被稱為常見突變。其他的突變被稱為罕見突變。需要注意的EGFR基因有藥物敏感突變，也就是突變後可以使用某種靶向藥物，也有耐葯位點，即突變後對某種靶向藥物耐葯（如T790M突變就是一個耐葯位點，而且佔了50%左右的突變頻率）。
二、EGFR的第一代靶向藥物
如果基因檢測發現EGFR存在常見突變位點，也就是19號外顯子的非移碼缺失，或21號外顯子的L858R錯義突變，可以考慮使用第一代EGFR靶向藥物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）和埃克替尼（凱美鈉）。當然也不是說存在這些基因突變位點就一定有效，也有可能存在其他耐葯位點，如下游的KRAS、BRAF等激活突變，以及HER2、c-MET等基因的突變造成旁路激活。因此患者在選擇做EGFR基因檢測的時候，一定最好系統地把常見的突變基因都做了，一個是避免不是EGFR突變而存在漏檢，第二是把那些耐葯基因突變也給篩查一下，如果存在耐葯基因突變，使用靶向藥物是獲益不大的，反而花費很多藥物費用。
關於藥物選擇上，存在EGFR基因突變的患者究竟是選擇哪一種靶向藥物。一項在台灣開展的入組1122個患者研究表明，厄洛替尼生存獲益優於吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分別為：65.8%和58.9%、4.6個月和3.6個月、10.7個月和9.6個月。二者的區別也不是那麼明顯，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。
如果出現腦轉移的非小細胞肺腺癌患者，由於厄洛替尼有更高的血腦屏障透過率，以及更高的血漿暴露濃度，因此特羅凱的透過血腦屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在腦脊液的濃度最高，靶向聚集於顱內轉移灶（見圖2）。所以對於腦轉移的患者而言，使用厄洛替尼是優選。儘管埃克替尼與厄洛替尼結構類似，但需要每天服用三次、峰谷濃度波動大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治療濃度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相對大一些。
圖2：厄洛替尼和吉非替尼的腦脊液濃度、血腦屏障滲透率，可以看出厄洛替尼明顯優於吉非替尼，但是吉非替尼也具有入腦能力。
我們來看一篇Plos One研究，這篇研究分析了截止到14年的一些臨床研究，對四種EGFR的靶向藥物：易瑞沙、特羅凱、凱美鈉還是阿法替尼（2992）進行了統計，阿法替尼是第二代EGFR TKI，為不可逆抑製劑，具有EGFR和HER2兩個靶點，對於HER2突變導致EGFR TKI耐葯的情況尤為適用。作者對相關臨床數據進行歸納和預測，結論表明四種TKI靶向藥物都具有療效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相對皮疹、腹瀉等副作用也大一些，見下圖：
圖3：四種EGFR TKi的療效和副作用比較
三、EGFR罕見突變和阿法替尼
吳一龍教授領導的課題組，對中國肺腺癌患者使用阿法替尼的情況進行了研究，發現阿法替尼對於某些類型的EGFR基因罕見突變療效較好，存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者獲益較好，但是其他突變類型活性較低。另外阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制不是很好，這部分患者使用阿法替尼還不如使用標準化療獲益較大，因此對於使用第一代EGFR靶向藥物超過一年，即更高概率存在T790M突變的患者，謹慎使用阿法替尼，而更應該使用已經獲准上市的奧希替尼（AZD9291）。
圖4：EGFR基因罕見突變位點使用阿法替尼能更好獲益
四、EGFR第一代靶向藥物的耐葯原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向藥物特羅凱、易瑞沙和凱美鈉都有耐葯時間，耐葯的主要原因是產生了T790M突變，該突變概率在60%左右，一般針對該突變位點可以使用已經上市的靶向藥物奧希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，當然也不是所有的耐葯原因都是EGFR基因的T790M突變，其他的耐葯原因有c-MET擴增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉變為了小細胞肺癌，如下圖所示。
圖5：第一代EGFR TKI獲得性耐葯的分子機制
對於如何解決EGFR耐葯的問題，這個應該是對症下藥。下圖是筆者參考了一些文獻、及大咖的文章整理的應對策略。關鍵的還是首先找出來耐葯的原因，有針對性的使用治療措施。如果是出現了T790M，則應該使用奧希替尼（AZD9291），如何其他突變導致的耐葯則需考慮聯合用藥，或者參加相應的臨床試驗，尋找機會入組。
圖6：第一代靶向藥物耐葯原因和應對策略
五、奧希替尼（AZD9291）的耐葯
奧希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，針對T790M突變導致的耐葯有極好的響應率。在兩個臨床試驗中，奧希替尼對於T790M陽性的患者的客觀應答率（ORR）分別為57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美國的治療費用約合8萬人民幣一個月，該葯還在中國開展臨床試驗，未獲批。不過已經有患者表現出對該葯的耐葯，經過基因組測序發現，主要的突變位點是EGFR基因上的C797S（見下圖）。如果C797S和T790M在不同的染色體上，則稱為反式構型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI聯合去控制（如特羅凱聯合奧希替尼），但是如果患者檢測的基因突變顯示C797S和T790M在同一染色體上，也就是順式構型，則目前沒有任何靶向藥物可以控制，患者可以穿插化療、抗血管生成的靶向藥物，以及適當空窗，等耐葯基因丟失後，寄希望之前耐葯的靶向藥物可以重新復敏。
圖7：EGFR基因C797S和T790M的構型決定了後續用藥方案
奧希替尼耐葯的原因除了C797S之外，還有c-MET擴增，小細胞肺癌轉化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具體的處理措施與圖5的類似。但目前來看，主要的耐葯原因還是出現了C797S突變，需要注意的是只有應用二代基因測序技術才能把C797S和T790M的構型給辨別出來，使用ArmsPCR或者數字PCR是不能把構型判斷清楚的。一般出現C797S和T790M順式構型的患者，建議盡量停止一代和三代的聯合，避免給腫瘤施加太大的選擇壓，後續更加棘手。
六、關於EAI045的傳說
Nature雜誌一篇文獻表明，在模型老鼠試驗里，使用EAI045聯合西妥昔單抗（愛必拓）可以控制C797S導致的奧希替尼耐葯。該參考文獻是我查閱和引用的第十篇參考文獻，有興趣的朋友可以看看。但是除了這篇文獻以外，關於EAI045的報道就幾乎沒有了。而且該文獻沒有說明C797S和T790M的構型問題，即老鼠身上的C797S與T790M是順式構型還是反式構型。
圖8：EAI045聯合愛必拓在老鼠的試驗數據
另外我們可以觀察到，EAI045單獨使用對於老鼠的腫瘤是沒有控制作用的（圖中的藍色柱子），不管是不是存在C797S都是這樣，只有EAI045聯合愛必拓才能展示出老鼠身上的瘤子縮小了，當然這個縮小是不管是否存在C797S，都是可以觀察到的（圖中的紅色柱子），看起來兩種靶向藥物存在一個累加效應。而且該文獻的研究只包含了幾隻老鼠（EAI045和愛必拓聯用的是5隻老鼠），這些數據都需要後續進行驗證，至於到臨床階段還是有很長的距離。也有傳說，該葯因為副作用較大被藥廠叫停研發了。
總之EAI045值得去關注下，但是也只是需要偶爾關注下。這種化合物距離使用還有很長的距離，不過我自己也很期待EAI045聯合愛必拓在患者身上是否有效？針對的是C797S和T790M的那種構型？不過目前好像還沒有相關臨床試驗搞這個研究，也沒有可信的數據供參考。
編者：翱宇
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