眾癌之王胰腺癌的靶向藥物梳理
經常被問及，胰腺癌有無靶向藥物？是否可以吃抗血管生成的藥物等等？一直沒有系統梳理這個癌種的靶向藥物，以及它們是否值得患者和家屬使用，今天終於寫了一篇長文，結果很遺憾，目前患者所能接觸到的靶向藥物，對於胰腺癌來說都不是很理想。
胰腺癌系惡性程度極高的一種消化系統腫瘤，胰腺癌死亡率居高不下的原因是發現時都是晚期，以美國胰腺癌患者為例，僅有20% 的胰腺癌患者在就診時可手術切除。40% 的患者在確診時已出現遠處轉移。其餘的40% 則是局部晚期，這意味著這部分患者雖然腫瘤局限，但已處在交界性可切除或不可切除階段。但即使是可切除的胰腺癌，80%會在術後5 年內複發。近幾年，對已有轉移的胰腺癌患者，醫生採用一種稱之為FOLFIRINOX 的新的聯合化療方案，該方案能使患者的平均生存時間從既往單用吉西他濱化療方案的6個月提高到11個月。目前，大量關於胰腺癌的靶向治療藥物正在臨床試驗中，如以血管內皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子（EGF）為靶點的靶向抗癌藥，以及針對腫瘤環境下的免疫系統的腫瘤疫苗等。
近期胰腺癌靶向藥物概表：
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有關胰腺癌的靶向藥物和臨床試驗數據：
1、EGFR靶點
厄洛替尼，一項Ⅲ期臨床試驗顯示，厄洛替尼聯合吉西他濱相比吉西他濱單葯治療，可明顯延長胰腺癌患者的整體OS，其中位OS分別為6.24 和5.91 個月，一年存活率分別為23% 和17%（P ＝0.023），無進展生存期（PFS）也有所延長（分別為3.75 和3.55 個月）。另有一項研究顯示，厄洛替尼聯合吉西他濱治療局部晚期或轉移性胰腺癌，可使患者的整體OS 顯著增加，但相關的藥物不良反應也有所增加。
西妥昔單抗（愛必妥），愛必拓對胰腺癌患者沒有顯著的療效，相反其藥物不良反應發生率較高。
吉非替尼，易瑞沙在胰腺癌的治療中也未顯示具有良好的療效。
2、HER2靶點
曲妥珠單抗，HER2 在胰腺癌標本中的表達水平相對較低，一項多中心Ⅱ期臨床試驗研究顯示，接受曲妥珠單抗聯合卡培他濱治療方案組與卡培他濱單葯治療組胰腺癌患者的中位OS 分別為6.9 和6.0 個月，在生存期上並無明顯獲益。
3、MAPK 抗體
胰腺癌很多涉及到KRAS基因突變，相關研究顯示，對於吉西他濱治療無效的胰腺癌患者，司美替尼的療效與卡培他濱近似（中位OS分別為5.4和5.0個月）。曲美替尼聯合EGFR 抗體和HER2 抗體可提高其抑制胰腺癌細胞增殖的效率，其機制可能是通過抑制MAPK信號通路，反饋激活酪氨酸激酶信號通路。
4、mTOR抑製劑
mTOR 抑製劑，依維莫司和替西羅莫司，已對吉西他濱耐葯的胰腺癌患者進行了Ⅱ期臨床試驗，但均未見明顯療效。另一種mTOR抑製劑，雷帕黴素，也未能證實對胰腺癌患者具有療效。
5、IGF-IR 抑製劑
一項Ⅱ期臨床研究表明，抗IGF-IR單克隆抗體（ganitumab）可使IGF-I高表達的晚期胰腺癌患者的生存期顯著延長，ganitumab 治療組與空白對照組患者的中位OS 分別為16.0 和6.8 個月；但隨後進行的一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，ganitumab 聯合吉西他濱治療胰腺癌相較吉西他濱單葯治療對患者生存期並無明顯改善，且增加了藥物的不良反應。另有相關研究表明，IGF-IR單克隆抗體（NVP-AEW541）聯合EGFR 單克隆抗體在胰腺癌的治療中顯示出可喜的結果，而另一種IGF-IR單克隆抗體（cixutumumab）聯合厄洛替尼和吉西他濱並未能延長伴有遠處轉移胰腺癌患者的生存期。
6、JAK抑製劑
在血清C反應蛋白指標高水平（＞13 mg/L）的亞組中，盧佐替尼聯合卡培他濱治療組胰腺癌患者的中位OS 明顯高於卡培他濱單葯治療組（分別為2.7 和1.8 個月）。因此，盧佐替尼聯合卡培他濱可能會作為轉移性胰腺癌患者二線治療的新選擇，現已經開始大規模的Ⅲ期臨床研究。
7、VEGF，抗血管生成藥物
VEGF 在胰腺癌細胞中過表達，可能預示了不良的預後。雖然大多抗血管生成藥物在臨床前期所建立的胰腺癌模型中表現出潛在的療效，但採用抗血管生成治療胰腺癌患者，在臨床上大多是無效的。多項Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗表明，採用貝伐單抗聯合吉西他濱和厄洛替尼治療的胰腺癌患者並沒有生存獲益。其他的VEGF 抑製劑，如阿西替尼和阿柏西普都不能提供生存優勢；索拉非尼的臨床獲益相比吉西他濱也無優勢。
8、內皮抑素
內皮抑素是一種內源性血管生成的抑製劑，對生長的血管具有抑制作用，而對靜止的血管組織不起作用，因而對多種依賴血管生成的實體瘤都有抑制作用。一項Ⅱ期研究顯示，胰腺癌患者對重組人血管內皮抑素的反應性低，但其藥物毒性較小。
9、MMPs 抑製劑
胰腺腫瘤的微環境主要是由廣泛的細胞外基質（ECM）成分沉積組成，並促進結締組織增生，這被認為是藥物到達腫瘤的屏障，可能與原發性耐葯有關。MMPs 是一類鋅離子依賴性的細胞外基質蛋白水解酶，負責結締組織蛋白的分解。然而，Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，無論是MMPs 抑製劑單葯還是聯合吉西他濱用於治療胰腺癌，均未見明顯的臨床獲益。即便針對MMPs 相關臨床試驗中未得到預期的結果，但關於MMPs 抑製劑的研究仍在繼續。
10、DNA 拓撲異構酶Ⅰ抑製劑
一項Ⅱ期臨床試驗顯示，接受伊立替康聯合吉西他濱治療胰腺癌患者的中位OS 為11.8 個月（95% 可信區間為7.7-15.9），2 年生存率為22%，且患者對藥物的耐受性較好。
11、抑制微RNA（microRNAs，miRNA）
研究發現，79% 的胰腺癌患者中可有miRNA-21的過度表達，且對於無淋巴結轉移的胰腺癌患者，預示了不良預後（miR-21 高表達與miR-21 低表達胰腺癌患者的中位OS 分別為15.2 和27.7 個月）；miR-21 的表達也在對化療藥物抵抗的胰腺組織中多見，患者對吉西他濱藥物反應性與其表達水平的高低成反比關係；通過給胰腺癌細胞導入以miR-221 和miR-21 為目標的反義寡核苷酸可誘導細胞凋亡，並提高患者對吉西他濱的藥物敏感性。
從上面的研究來看，目前仍沒有單一的靶向藥物對胰腺癌具有顯著的療效，但相比於傳統化療，靶向藥物表現出較低的毒性及更佳的耐受性。攻克胰腺癌治療難題的挑戰之一在於，由於胰腺癌逃避腫瘤監視系統的能力比其他癌症都要強，極其複雜的基因突變及癌變機制使得難以針對單一靶向來進行治療。這裡的問題是，這些臨床試驗是否都有相應的伴隨分子檢測？如厄洛替尼是EGFR基因突變，VEGF是VEGF高表達等，還是這些只是隨機的抽選的人群使用的靶向藥物，而這是與腫瘤精準醫療理念不符的。後續我們將會整理一些案例，即使用NGS檢測多種基因突變，進行跨適應症用藥，組合用藥是否有成功的案例。
編者：翱宇
參考文獻：
1、黃曉曼，中國普通外科雜誌，第25卷第3期，2016年3月。
2、ZHOU Jingjing, LU Xinliang，TUMOR , 2016, 36 (02): 220-230。
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