JNCI：告別腦癌！嗅鞘細胞變身「木馬」，絕殺膠質瘤！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導 讀

膠質母細胞瘤（GBM）惡性程度最高的腫瘤之一，生長速度極快，常規的治療後患者複發率幾乎達到100%，因而被普遍認為是「不治之症」。隨著醫學的不斷發展，GBM的治療迷霧逐漸消散，科學家們認識到GBM治療的難點之一就是如何讓藥物通過血腦屏障（BBB）。近日，馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）的研究人員發現，一種特殊的膠質細胞—嗅鞘細胞（OECs）竟可化身「特洛伊木馬」，瞞過BBB，成功將藥物送達GBM細胞！而且，經基因工程改造後的OECs不僅可擊殺GBM，還可以追蹤轉移的腫瘤細胞！

BBB可阻止有毒物質和細菌入侵大腦，同時也將治療大腦疾病的藥物拒之門外。因此，想要精準治療GBM，就必須讓藥物通過BBB的「審查」。方法有二，要麼「策反」BBB相關分子，讓BBB放行，但這意味著讓BBB失去嚴格監查的功能，不到萬不得已不能為之；

另一種辦法就是讓藥物「偽裝」，也就是給藥物穿上「特洛伊木馬」，以假亂真躲過BBB的審查，這也是目前研究人員的頻繁思考的方向。什麼樣的「木馬」才能天衣無縫呢？最佳選擇當然是BBB一定會放行的細胞了！能自由穿梭BBB的細胞不多，OECs就是其一。

從小鼠中分離的OECs

OECs準確靶向GBM細胞

為什麼選擇OECs？這就要先說說什麼是OECs了。OECs是在功能上介於施萬細胞和少突膠質細胞之間的一種特殊的膠質細胞，分布於嗅神經的全長，在外周神經和中樞神經中同時存在，通過鼻腔在兩者間直接遷移，也就是說，BBB對OECs的自由進出早就熟視無睹了！

而OECs的這項特權，就可以成為GBM治療藥物的絕佳「木馬」，成功「掩護」藥物通過BBB，直擊GBM！而且，OECs對腫瘤細胞分泌的炎症線索十分敏感，所以可以準確靶向GBM！另外，OECs是目前所發現的極少數的中樞神經系統中可以再生的細胞之一，其再生功能終身有效！這就意味著「木馬」的自體來源有了保證！

OECs作為治療GBM的「特洛伊木馬」

「木馬」確定了，隱藏其中的戰士—藥物要選什麼呢？研究人員將目光投向常用的腫瘤細胞殺傷劑5-氟尿嘧啶（5-FU）。我們知道，「特洛伊木馬」的特徵之一就是可以在用戶難以察覺的情況下啟動，這是保證木馬逃脫殺毒軟體追殺的重要保證。那麼，OECs是怎麼實現這種隱蔽性的呢？

5-FU可在細胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉變為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。

簡而言之，5-FU對所有細胞一律殺無赦！所以5-FU一定是腦組織的「拒絕來往用戶」，BBB一定會將其拒之門外。因此，想讓5-FU發揮作用，必須解決的問題就是把5-FU送進腦組織。

能否用基因工程直接讓5-FU與OECs結合呢？答案是否定的。5-FU對生物細胞皆有殺傷作用，一旦與OECs結合，先倒霉的一定是OECs。那OECs要運什麼進腦組織？

5-FU有一個無毒的前體—5-氟胞嘧啶（5-FC），這是一個可以自由進出BBB的分子，可在融合蛋白CU的作用下轉化為5-FU，所以OECs的任務就是將CU「神不知鬼不覺」地帶到GBM中。

轉基因OECs治療GBM

研究人員利用基因工程進行了對照實驗，結果發現，與對照組相比，接受轉基因OECs的小鼠的GBM組織顯著縮小，遷移更少，腫瘤細胞大量死亡。

研究人員指出，鼻內給葯後，轉基因OECs可通過其自然途徑向大腦遷移，根據腫瘤細胞的炎症線索準確靶向細胞，並將5-FC轉化為活性5-FU，實現有效的腫瘤細胞殺傷效應。而且，轉基因OECs還可以追蹤轉移的GBM並擊殺，因此，轉基因OECs是絕殺GBM最有希望的療法之一。

這項研究解決了GBM治療中藥物穿梭血腦屏障、準確靶向、轉移追蹤的問題，是腦癌治療的一大進步。同時，OECs的特性也為其他腦部腫瘤、退行性病變和身體腫瘤的治療提供了更多可能性，有望成為各種複雜疾病的治療契機。當然這一切仍需時間和實驗來證明，我們拭目以待。

參考文獻：

Olfactory Ensheathing Cells May Open New Route to Glioblastoma Therapy

Olfactory Ensheathing Cells: A Trojan Horse for Glioma Gene Therapy

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