2018諾貝爾生理學或醫學獎官方解讀：免疫療法新原理

　　新浪科技訊 北京時間10月1日消息，據國外媒體報道，諾貝爾生理學或醫學獎剛剛揭曉！　2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們「發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻」。

　　癌症每年殺死的人多達成百上千萬，是人類最大的健康挑戰之一。今年的諾貝爾獎得主們通過激活人體自身免疫系統攻擊腫瘤細胞的能力，發明了一種全新的癌症治療原理。

美國的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo）

　　概述

　　每年，癌症在全球範圍內殺死數百萬人，這是人類所面臨的最大健康風險之一。通過激發我們身體自身免疫系統的潛力，使其對癌細胞發起攻擊的方式，今年的諾貝爾獎獲獎人開創了全新的癌症診療手段。

　　詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質，這種蛋白質對於免疫系統具有抑制作用。他意識到，如果把這個「剎車片」進行暫時性的抑制，將可能釋放我們身體免疫系統對癌細胞發起攻擊的潛力。在此基礎上，他發展出一套全新的癌症診療方案。

　　與此同時，本庶佑在免疫細胞表面發現了一種蛋白質，在對其功能進行了細緻研究之後發現，這種蛋白質同樣對人體免疫系統具有抑制作用，也是一塊「剎車片」，只是作用的機制有所不同。基於他的發現建立的癌症療法被證明極具效果。

　　我們身體的免疫系統可以被動員起來用於癌症治療嗎？

　　癌症種類繁多，但其本質是一樣的，都涉及異常細胞的不受控增殖並侵襲健康器官和組織。目前已經有一些癌症治療手段，包括手術，放療以及其他手段，其中有些療法的提出者已經被授予了諾貝爾獎。其中包括治療前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966年獲獎）；化療（Elion and Hitchin，1988年獲獎）；以及治療白血病（血癌）的骨髓移植療法（Thomas，1990年獲獎）。然而，已經發展到晚期的癌症仍然缺乏有效診療手段，人類急需一種全新的癌症療法。

　　19世紀末，20世紀初，有科學家提出，激發人體自身免疫系統的潛力，或許可以使其對癌細胞發起攻擊。此後科學家們嘗試過用細菌去感染病人，以試圖激發起身體免疫系統反應。但這種做法效果十分有限，但這種策略的一種變相做法今天正被應用於對膀胱癌的治療。人們意識到，我們對於自身的免疫系統抑制機制還缺乏了解。我們需要更多的知識。於是，很多科學家開始投身到與之相關的基礎研究中，並揭示了人體免疫系統的基本調節機制，並弄清了免疫系統識別癌細胞的原理。但儘管取得了這樣重要的進展，人類在開發一種廣譜通用的癌症療法的道路上依舊困難重重。

　　人體免疫系統的「剎車片」和「加速器「

　　人體免疫系統的一項基本功能是其能夠識別「自己人」和「入侵者」。後者可能包括細菌，病毒或者其他外來威脅，他們將面臨人體免疫系統的攻擊和清除。T細胞作為血液內白細胞的一種，在這一防禦體系內佔據重要地位。T細胞擁有特殊受體，能夠與那些「入侵者」表面的結構相結合，從而激發免疫系統的防禦攻擊。但另外還存在特殊的蛋白質，其功能是充當T細胞加速器，它可以觸發全面免疫反應（見示意圖）。

　　很多科學家在這項重要的基礎研究中做出了貢獻，他們還發現，有些蛋白質對於T細胞具有「剎車作用」，它們可以抑制人體的免疫反應。這種「加速器」和「剎車片」之間微妙的平衡關係非常關鍵。它的功能正常確保了人體免疫系統能夠對抗入侵，但同時也不至於引發過度免疫反應對人體自身的健康器官和組織造成破壞。

　　免疫療法的新原理

　　20世紀90年代，詹姆斯·艾利森在位於加州大學伯克利分校的實驗室中研究T細胞蛋白CTLA-4。他是少數觀察到CTLA-4具有T細胞「剎車」功能的科學家之一。其他研究團隊探索了該蛋白質在自體免疫疾病的治療中作為目標的機制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已經開了一種可以結合到CTLA-4並抑制其作用的抗體。目前，他開始研究CTLA-4的阻斷作用能否鬆開T細胞的「剎車」功能，並促使免疫系統攻擊癌細胞。艾利森和同事在1994年底進行了第一次實驗，並在聖誕節期間再一次獲得了成功。結果非常令人驚喜。利用能抑制「剎車」並解開抗腫瘤T細胞活性的抗體，他們治癒了患有癌症的小鼠。儘管來自製葯業的關注極少，但艾利森依然努力開發該療法在人類身上的應用。多個研究團體很快獲得了理想的結果，到2010年，一項重要的臨床研究顯示，該療法對晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中，還出現了癌症殘留消失的跡象。此前，在黑色素瘤患者群體中還從未出現過如此顯著的結果。

圖片左上角：T細胞激活需要T細胞受體與被識別為「非自體（non-self）」的其它免疫細胞結合在一起，T細胞激活也需要一種蛋白質作為T細胞的加速器。CTLA-4的功能是T細胞的制動器，可以抑制T細胞加速器的功能。 圖片左下角：圖中綠色部分是抗體，阻斷了CTLA-4的制動功能，可以激活T細胞，並攻擊癌症細胞。 圖片右上角：PD-1是另一種T細胞制動器，可以抑制T細胞激活。 圖片右下角：抗體抑制PD-1，抑制了T細胞激活制動功能，並且能夠高效攻擊癌症細胞。

　　PD-1的發現及其對癌症治療的重要性

　　1992年，在詹姆斯·艾利森取得發現之前，本庶佑發現了PD-1。這是另一種在T細胞表面表達的蛋白質。為了揭示這種蛋白質的作用，本庶佑在京都大學的實驗室中進行了一系列精巧的實驗。結果顯示，與CTLA-4類似，PD-1也具有作為T細胞「剎車」的功能，但作用機制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣，PD-1阻斷在動物實驗中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌症患者的目標鋪平了道路。臨床開發隨之而來，2012年的一項重要研究表明，該療法對不同類型的癌症患者療效顯著。結果非常具有戲劇性，幾位患有遠端轉移癌症的患者出現了長期緩解甚至治癒的跡象，而這樣的疾病此前被認為是不能治癒的。

　　免疫檢查點療法的今天和未來

　　自研究顯示CTLA-4 和 PD-1抑製劑的治療效果以來，臨床研究取得了巨大進展。如今我們知道，這種常被稱作「免疫檢查點療法」的治療方法已經使一些特定癌症晚期患者的治療結果發生了根本性的改變。和其它癌症療法類似，這種療法也存在一定副作用，有時會很嚴重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應引發自體免疫反應導致的，但一般都可以得到控制。有大量相關研究試圖弄清該療法的作用機制，從而進一步改進該療法、減少副作用。

　　在兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法被證明療效更好，且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌症的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示，若能將針對CTLA-4和PD-1的兩種療法結合，療效還會進一步加強。這點已在黑色素瘤患者身上有所體現。因此，受到艾利森和本庶佑的研究啟發，科學家嘗試將不同鬆開免疫系統「剎車片」的方法相結合，希望能更高效地剷除癌細胞。目前已有多項針對大多數癌症的檢查點療法正在開展臨床試驗，還有新的檢查點蛋白質正在作為目標接受測試。

　　100多年來，科學家一直試圖將免疫系統整合到癌症治療中。但在2018諾貝爾醫學獎獲得者做出這些發現之前，臨床研究方面的進展一直較為緩慢。「免疫檢查點療法」使癌症治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對癌症治療的看法。

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