食管癌的診斷、基因突變和靶向治療
食管癌有沒有靶向藥物，有哪些較好的治療措施，PD-1等藥物的療效如何，目前可以預防和注意的事項有哪些，癌度請您看過來。
一、什麼是食管癌
食管是一個主要由肌肉纖維組成的管狀結構，屬於消化系統的一部分，食物和液體等從喉嚨里到達胃部的過程是在食管里進行的。如果食管里的某些細胞發生基因突變導致了惡性增殖，就形成了食管癌。食管癌是常見的消化道腫瘤，全球每年約30萬人死於食管癌。食管癌在我國屬於一個高發的腫瘤類型，每年平均死亡15萬人，具有一定的地域分布特點。發病年齡多在40歲以上，男性患者多於女性。
圖1：食管是一個連接喉嚨和胃的管狀組織
食管癌最常見的兩種類型是鱗狀細胞癌（鱗癌）和腺癌：
鱗癌起源於食管的扁平細胞，最常見於食管的上部和中部，但也可能在食管的任何地方發生，也被稱為表皮樣癌。世界範圍內，鱗癌占所有食管癌的90%，在發病率上男女之間沒有差別。
腺癌起源於製造並釋放粘液的細胞，腺癌通常發生在食管的下部靠近胃的區域。食管腺癌的發病率正在不斷增加。食管腺癌在男性高發，是女性的3-4倍。
食管癌發現時往往處於晚期，典型癥狀為進行性咽下困難，先是難咽下乾的食物，繼而是半流質食物，最後水和唾液也不能咽下。由於食管癌的早期癥狀比較少，目前還沒有好的方法做到對食管癌的早期診斷。
食管癌的檢查和診斷使用的方法有鋇餐、X光片、食管鏡。確診食管癌的方法是活檢，在顯微鏡下觀察癌細胞的形狀等，還可以做免疫組化，通過分子指標進行分型。
二、食管癌的病因和風險因素
目前已經有資料表明食管癌可能是多種因素所導致的疾病，胃食管反流病、吸煙和肥胖是食管癌的主要危險因素。已經提出的其他風險因素如下：
胃食管反流病（GERD），如果每周出現一次GERD風險因子是5，每天出現一次GERD則風險因子增加到7。
化學病因，亞硝胺，一些高發地區的飲食如酸菜等就有很高的亞硝胺。
真菌感染，某些地區的糧食上的真菌可以影響患食管癌的風險，這些真菌可以促進亞硝胺及前體的形成，更促進癌腫的發生。
缺乏某些微量元素，如糧食、蔬菜和飲水中鉬、鐵、鋅、氟、硒等含量偏低。
缺乏維生素A、B2、C，動物蛋白、新鮮蔬菜、水果攝入不足。
煙、酒等因素，吸煙會增加患食管癌風險2倍，飲酒則增加3-5倍。
熱食、熱飲和口腔不潔、食物過硬、過熱及進食過快引起的慢性刺激和炎症，以及齲齒均可能影響食管癌的發生。
有幽門螺旋桿菌感染的人群發生食管腺癌的風險降低41%，可能是因為感染導致胃酸分泌減少，減少了Barrett食管和腺癌形成的風險。
也正是由於這些因素，使得食管癌的發病率具有一定的區域聚集性，中國進行的預防試驗表明，營養補充如維生素和礦物質，不能減少癌前損害，也不降低發病率和死亡率，所以很多所謂的保健品意義不大。但是我們也可以看出，很多風險因素是可以主動預防的。比如煙、酒、飲食的過熱、新鮮水果和蔬菜等等，因此預防食管癌應該從現有的事情做起來。癌度提醒您，如果患有胃食管反流病，需要及時找醫生進行治療，這是誘發食管癌的一個很重要的風險因素。
註：Barrett食管（巴雷特食管）是食管下端，有不正常的柱狀上皮覆蓋，病因尚不清楚，與反流性食管炎密切相關，有發生腺癌的可能。
三、食管癌的治療
食管癌的治療措施主要有手術治療、放射治療和化學治療。至於採取何種治療措施，要根據食管癌的擴散和轉移程度。沒有發生轉移的局部食管癌，手術治療是最佳的措施，也是治癒的方式。
一旦發生了轉移，晚期食管癌可以通過治療改善生活質量，延長生存時間，但幾乎難以被治癒。
四、食管癌的基因突變和治療藥物
食管癌的發生肯定也是涉及到基因突變的，因為癌度再三強調過，如果沒有基因突變是不會產生腫瘤的，不管這個突變是發生在DNA水平上，還是RNA水平、表觀遺傳學修飾，蛋白表達水平等。沒有遺傳學上的改變，是不會產生腫瘤的。食管癌的遺傳學改變涉及到EGFR、HER2、c-MET、PIK3CA、AKT等，有的是DNA水平上的突變，有的是蛋白的過量表達，因此檢測食管癌的遺傳學改變時，一定是測序技術和免疫組化相結合，不能厚此薄彼。
圖2：促進食管癌和胃食管結合部癌的信號傳導
圖2是影響到食管癌發生、發展的基因和其信號通路，可以看到基因之間形成了一個很複雜的網路結構，其中的某些基因與其他癌種如肺癌的相同，但也有很多是不相同的。而且不像是非小細胞肺腺癌，食管癌可沒有什麼高頻的突變基因，可以盲試靶向藥物的。這個是癌度需要著重提醒的。
一項最新發布的研究表明，對於64名中國食管癌患者的樣本，檢測45個基因的737個熱點，發現主要的突變基因是TP53、PIK3CA、FBXW7和KRAS，其中TP53突變頻率是最高的。PIK3CA的突變位點為E542K和E545K，而KRAS的突變位點是G13D，FBXW7的突變位點為R465C和R505L。在COSMIC資料庫里，有關食管癌的基因突變也與其他癌種的差別較大，且沒有高頻的突變基因。
除了文獻上的數據外，我們來看下基因測序公司的檢測數據，看是否有其他的突變基因。華大基因的Oseq-T是檢測508個基因，範圍更廣泛一些，下面是一些檢測到的突變基因、以及對應的靶向藥物。
圖3：華大基因檢測部分食管癌基因突變和推薦的靶向藥物（授權使用嚴禁轉載）
我們在圖3可以看到，現實的案例，對於食管癌患者的組織樣本做基因檢測可以測到一些基因突變，而且某些基因突變是一些文獻沒有怎麼報道的，這可能是基於檢測的基因範圍更廣，或者後台和數據分析也有些影響。以至於根據這些基因突變進行跨適應症用藥是否能夠獲益還需要進一步跟蹤。有這個數據為基礎，則可以說食管癌患者做二代測序，在經濟條件准許的情況下，是值得考慮一下，但是切記最好使用組織樣本。
現在來癌度與大家分別看一下常見的基因突變和蛋白過表達的頻率：
EGFR，在食管鱗癌和食管腺癌里，EGFR基因突變頻率為5-10%，EGFR擴增的頻率為20-30%，EGFR過表達的頻率為30-80%，在食管鱗癌里EGFR過表達的頻率甚至可達到95.2%。因此EGFR靶點是個很理想的靶標。一項II期臨床試驗里，西妥昔單抗聯合標準化療可以改善胃食管交界癌和食管鱗癌的應答率，但是西妥昔單抗單獨治療療效不明顯。而其他三期臨床試驗則否定了西妥昔單抗、帕尼單抗聯合化療在胃食管交界癌的療效，目前西妥昔單抗和帕尼單抗聯合化療在食管癌的獲益情況是模糊的。尼妥珠單抗聯合標準化療證明在食管鱗癌有好的治療應答。對於小分子TKI藥物，吉非替尼或厄洛替尼和放化療聯合可以改善食管癌的OS，但是單葯沒有生存獲益。
Her2，也即ERBB2，在食管鱗癌里Her2過表達概率為23%，在胃食管交界癌里為22%，如果食管腺癌里存在Her2過表達，則與新輔助化療響應率低，生存期低有關。Her2靶點的曲妥珠單抗聯合化療可改善胃食管交界癌的生存期，但是小分子藥物拉帕替尼對於存在EGFR和HER2過表達的食管腺癌生存改善不明顯。
C-MET，c-MET擴增則胃癌和食管癌患者預後較差，直接靶向c-MET的蛋白抗體Onartuzumab正在開展對HER2和c-MET陽性的胃癌和胃食管交界癌，小分子藥物克唑替尼顯示對於c-MET擴增的胃癌和食管癌有一定的療效。
VEGFR，VEGFR在食管腺癌的表達頻率為53.8%。抗血管生成的靶向藥物貝伐單抗聯合化療可以改善胃食管交界癌的應答率，Ramucirumab一個靶向VEGFR2的人源化單克隆抗體，最近被FDA批准用於二線治療進展期胃癌或胃食管交界癌。其他小分子靶向藥物，舒尼替尼被認為不能改善胃食管交界癌的生存獲益。索拉菲尼與化療聯合則可以改善胃食管交界癌的生存獲益。
FDA批准用於食管癌的靶向藥物非常少，在美國抗癌協會官網上顯示的靶向藥物只有曲妥珠單抗和Ramucirumab。Ramucirumab(Cyramza)是禮來公司特異性阻斷血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）及下游血管生成相關通路的人源化單克隆抗體，被批准用於治療不可切除的疾病，或者那些化療後進展的患者。在3項II期試驗中可提高之前已治療過的胃/胃食管交界處(GEJ)腺癌患者的總生存期(OS)。
儘管食管癌獲批的靶向藥物較少，但是分子診斷技術的進步，使得目前的靶向藥物臨床試驗很多，有些顯示出好的療效。癌度帶您來了解下食管癌的臨床階段的藥物和相關數據，這些藥物包含抗體大分子藥物，也包含小分子酪氨酸激酶抑製劑。
圖4：食管癌的臨床試驗藥物
我們結合上文介紹，可以了解EGFR、Her2靶點的一些藥物展示出不錯的療效，這些蛋白大分子藥物聯合放化療可能是靶向治療的策略之一，但是和那些化療藥物聯合似乎是個問題，因為不同臨床試驗里西妥昔單抗與不同化療藥物聯合，試驗結果差別很大。另外小分子TKI如厄洛替尼聯合放化療結果也不錯。再就是可以期待PD-1藥物的研究，尤其是PD-1和化療，或者PD-1和蛋白大分子藥物西妥昔單抗聯合，是否會有更好的效果。
結語：
癌度的每一個帖子，都會很聚焦地去回答一個問題，本帖就是回答食管癌的靶向治療，以及如何做基因檢測進而選擇靶向藥物。基於文獻梳理和基因檢測公司真實數據來看，做二代測序能找到遺傳突變，但推薦的跨適應症用藥療效還不能確定，因為不是存在突變就一定有效。食管癌的基因檢測應該是基因檢測序列突變，以及免疫組化檢測EGFR、HER2、VEGFR2、PD-L1等蛋白高表達需同時做，以判斷一個食管癌患者選擇何種靶向藥物。而且目前沒有對應食管癌特別有效的靶向藥物，未來的趨勢是蛋白大分子藥物西妥昔單抗、尼妥珠單抗等與化療聯合，當然蛋白大分子靶向藥物價格昂貴，如果要走小分子靶向藥物這條路。通過上面的研究數據來看，小分子靶向藥物最好結合放療一起來進行治療，因為小分子藥物不管是厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼等單獨用藥都不能使得患者獲益明顯，吉非替尼和厄洛替尼與放療聯合可以使得患者有生存獲益。
參考文獻及數據來源;
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5、http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/study/overview?study_id=582
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