諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，免疫學家艾利森和本庶佑獲獎

知識 10-02

當地時間10月1日上午11時30分（北京時間10月1日下午5時30分）2018年度諾貝爾生理或醫學獎獲得者揭曉。今年該獎項的獲得者分別是美國得州大學奧斯汀分校免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們發現了抑制免疫調節的癌症療法。

詹姆斯·艾利森

本庶佑

癌症每年導致上百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰之一。通過刺激人類免疫系統的內在能力攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者獎勵了針對癌症療法的全新策略。

詹姆斯·艾利森研究的是一種作為免疫系統制動器的已知蛋白。他意識到釋放該制動器並由此釋放人體免疫細胞攻擊腫瘤的潛力。隨後，他將這一概念發展成全新的治療腫瘤患者的方法。

本庶佑發現了免疫細胞上的一種蛋白質。在仔細探究其功能後，本庶佑最終發現它也可以作為制動器，只不過作用機制不同。基於該發現的療法被證實在對抗癌症時非常有效。

艾利森和本庶佑證實了抑制免疫系統制動器的不同策略如何被用於癌症治療。

兩位獲獎者的重要發現構成了對抗癌症的一個里程碑。

人們的免疫防禦系統可用於癌症治療嗎?

癌症包括許多不同的疾病，其特徵都是異常細胞不受控制的增殖，並會擴散到健康的器官和組織。有許多治療癌症的方法可供選擇，包括手術、放療和其他策略，其中一些方法曾獲得諾貝爾獎。這些方法包括激素治療前列腺癌（Huggins，1966）、化療（Elion和Hitchins，1988）和骨髓移植治療白血病（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍然非常難以治療，迫切需要新的治療策略。

19世紀末20世紀初，一種新策略出現了，即免疫系統的激活或可攻擊腫瘤細胞。科學家嘗試用細菌感染病人來激活防禦系統。這些努力只產生了有限的效果，但這一策略的變體今天被用於膀胱癌的治療。人們意識到需要更多的知識。許多科學家進行了大量深入的基礎研究，發現了調節免疫的基本機制，並展示了免疫系統如何識別癌細胞。儘管取得了顯著的科學進展，但研究出可推廣的抗癌新策略的嘗試被證明仍很困難。

免疫系統內的「加速器」和「制動器」

人們免疫系統的基本屬性是區分「自我」和「非自我」的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消除。T細胞（一種白細胞）是這一防禦的關鍵。

研究表明，T細胞具有受體，可以與非自體結構結合，這種相互作用會觸發免疫系統進行防禦。但作為T細胞加速器的其他蛋白質也需要觸發全面的免疫反應。

許多科學家對這一重要的基礎研究做出了貢獻，他們還發現了可對T細胞起到「制動」作用的其他蛋白質，可抑制免疫激活。「加速器」和「制動器」之間這種複雜的平衡對於嚴格控制來說必不可少。它可以確保免疫系統充分參與到攻擊外來微生物中，同時避免過度激活，從而導致健康細胞和組織的自身免疫破壞。

圖：左上：T細胞的激活需要T細胞受體結合到其他「非自我」免疫細胞結構。作為T細胞「加速器」的蛋白質對於T細胞的激活也是必需的。CTLA- 4對T細胞起到制動作用，可抑制「加速器」的功能。左下：針對CTLA-4的抗體（綠色）阻斷了制動器的功能，導致T細胞激活並攻擊癌細胞。右上：PD-1是另一種抑制T細胞激活的T細胞「制動器」。右下：PD-1抗體抑制「制動器」的功能，導致T細胞激活並對癌細胞進行高效攻擊。

上世紀90年代，在位於加州大學伯克利分校的實驗室，艾利森研究了T細胞蛋白CTLA-4。他是觀察到CTLA-4是T細胞「制動器」的若干科學家之一。其他研究團隊利用該機制探尋治療自體免疫疾病的方法，但艾利森的想法完全不同。他開發出一種可同CTLA-4結合併抑制其功能的抗體。

現在，他打算研究「封鎖」CTLA-4能否使T細胞脫離「制動」並且釋放免疫系統攻擊癌症細胞。艾利森和合作者在1994年底開展了第一次試驗。讓他們興奮的是，試驗在聖誕節假期便很快被重複出來。研究結果非常驚人。患有癌症的小鼠被利用抑制「制動器」並且釋放抗腫瘤T細胞活性的抗體療法得以治療。儘管醫藥產業界對此興趣不大，但·艾利森繼續致力於將該策略發展成針對人類的療法。頗有前景的研究結果很快在若干研究組出現。2010年，一種重要臨床研究證實了該療法在治療晚期黑色素瘤患者時表現出的顯著效果。在一些病人身上，殘存的癌症跡象消失了。這些驚人的效果此前從未在該患者群體中出現過。

詹姆斯·艾利森

詹姆斯·艾利森的發現帶來了針對最致命癌症的新療法。艾利森長期研究T細胞發育和激活機制以及開發針對腫瘤免疫療法的新策略。他被認為是將T細胞抗原受體結合蛋白質分離出來的第一人。

本庶佑

本庶佑生於1942年，畢業於日本京都大學醫學研究生院，現為京都大學醫學研究生院教授。

本庶佑是一個安靜的人。但當他講話時，聲音中會有一股力量，讓人感覺到一種從內心深處湧出的熱情。本庶佑說，他發現免疫學非常有趣，並且純粹出於揭開免疫學謎題的渴望開始了該領域的研究。他還覺得自己很幸運，生活在一個分子生物學正大步前進的時代。本庶佑計劃在3年內完成自己現在的研究，並且正在仔細考慮此後將幹什麼。「我可能會成為職業高爾夫球手。」

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