每年有數百萬人死於癌症，這是人類面對的最大健康挑戰之一。今年諾貝爾生理及醫學獎得主的貢獻，是藉由刺激免疫系統原有的能力來對抗腫瘤細胞，成功建立起癌症治療的全新方法。

詹姆斯·艾利森研究了一個蛋白質，此前已經知道它是免疫系統的「剎車」。但他意識到了鬆開「剎車」的潛力：這將釋放免疫細胞攻擊腫瘤。隨後，這一概念被他發展成了一種治療病患的全新方法。

另一方面，本庶佑發現了一種免疫細胞里的蛋白質。經過對其功能的仔細探索，最終發現它也是作為「剎車」來運作，但作用機制不同。基於本庶佑的發現所研發的療法後被證實對抗癌相當有效。

艾利森和本庶佑展現出抑制免疫系統剎車的不同策略可運用於癌症治療，兩位獲獎者的重大發現，是我們抗癌歷史上的里程碑。

我們的免疫防線能用來治療癌症嗎？

癌症其實是很多種不同的疾病，但有一組共同的特點：異常細胞不受控制地增殖，擴散到健康的器官和組織。癌症的治療有許多方法，包括手術、放射和其他療法，其中一些已經獲得過諾貝爾獎了。這些方法包括針對前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966），化療（Elion and Hitchins，1988），針對白血病的骨髓移植（Thomas，1990）。然而，晚期癌症仍極難治療，我們迫切需要新的治療方法。

圖 | 圖蟲網

在19世紀末20世紀初，出現了一個概念：可能可以通過激活免疫系統來攻擊癌細胞。有些人嘗試使用細菌來感染病人以便激活免疫系統的防禦。這些努力的成效不大，但是今天治療膀胱癌時仍然使用了這類策略的一個變體。人們意識到需要更多的關於癌症和免疫的知識。許多科學家為此進行了大量基礎研究，揭示了調節免疫系統的基本機制，並發現了免疫系統識別癌細胞的方法。雖然取得了顯著的科學進展，但將其推廣為治療癌症的新策略時仍困難重重。

免疫系統的油門和剎車

我們免疫系統的基本性質就是能夠區分「自我」和「非我」，保證入侵的細菌、病毒和其他威脅能夠被攻擊並清除。

T細胞是一種白細胞，它在這種防禦中擔任關鍵角色。研究證明，T細胞表面有受體，可以和那些被發現是外來物的東西結合，而這樣的相互作用會觸發免疫系統展開防禦。

不過，還有其他一些蛋白質充當了T細胞的「油門」，它們也是觸發完全的免疫應答所必需的。很多科學家為這類重要的基礎研究貢獻了力量，並發現了作為T細胞剎車的其他蛋白質，它們能抑制免疫激活。這種油門和剎車之間複雜的平衡是實現嚴密控制所必不可少的。它保證了免疫系統能夠充分攻擊外來微生物，同時避免過度激活，因為過度激活可能導致健康細胞和組織的自身免疫損傷。

免疫療法的新原則

上世紀90年代，詹姆斯·艾利森（James P. Allison）在加州大學伯克利分校的實驗室里研究T細胞蛋白CTLA-4。他是發現CTLA-4可以作為T細胞剎車的科學家之一。其他研究團隊將CTLA-4作為治療自身免疫性疾病的靶點，但詹姆斯和他們的想法不同。他已經開發出一種可以與CTLA-4結合併阻斷其功能的抗體，現在開始研究阻斷CTLA-4是否可以解除對T細胞的抑制，激發免疫系統攻擊癌細胞。

上世紀80年代的詹姆斯。圖 | 詹姆斯·艾莉森

詹姆斯和同事在1994年底進行了第一次實驗，在同年聖誕節的假期，又重複做了這次實驗，結果非常壯觀。抗體把剎車關掉了，解鎖了T細胞的抗腫瘤活性，結果治癒了患有癌症的小鼠。當時，製藥行業對這種治療方式沒什麼興趣，但艾利森仍努力將該方法推廣為人類治療。很快有幾個研究組就傳來好消息，在2010年進行的臨床研究顯示用此方法治療晚期黑色素瘤（一種皮膚癌），效果顯著。好幾個患者中，剩餘的癌症跡象完全消失了。這在以前從未見到過。

PD-1的發現，和它對癌症療法的重要性

1992年本庶佑發現了PD-1，這是在T細胞表面表達的另一種蛋白質，這比艾利森還早幾年。本庶佑下定決心揭示它的角色，在京都大學的實驗室耗費多年，進行了一系列巧妙實驗潛心探索它的功能。結果顯示，PD-1與CTLA-4相似，能作為T細胞的剎車，但操作機制不一樣。在動物實驗中，本庶佑和其他研究團隊同樣展示了PD-1阻斷是一種很有前途的抗癌策略。這鋪設出利用PD-1作為靶點治療癌症之路。臨床發展隨之而生，2012年的一項關鍵研究顯示出這種治療對不同類型癌症患者均有明顯功效，結果激動人心。接下來，幾位癌症已經轉移的患者身上出現了長期緩解甚至可能的治癒，而這一病情在過去被認為無法醫治。

癌症免疫檢查點治療的現在與未來

在最初的研究顯示了CTLA-4和PD-1阻斷的治療作用之後，臨床研發出現了戲劇性的進展。我們現在知道，這個經常被稱為「免疫檢查點治療」的療法已經從根本上改變了一些特定晚期癌症患者的治療結果。與其他癌症療法類似，副作用也會出現，它有時可能十分嚴重，甚至會危及生命。這些副作用源於免疫過度激活導致的自身免疫反應，但它們通常還是可控的。科學家還在不斷繼續研究，致力於闡明作用背後的機制，以改善治療效果和減少副作用。

諾貝爾獎直播截圖

這兩種治療策略里，針對PD-1檢查點的治療方法已經被證明比較有效；在很多類型的癌症中，包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤，都觀察到了陽性結果。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療會更加有效，這在黑色素瘤患者中也得到了證明。因此，兩人吸引了其他研究者致力於結合不同的策略來解除免疫系統的抑制，從而更有效地消除腫瘤細胞。目前檢查點治療方法在絕大多數類型的癌症中都進行了大量試驗，並且正在測試新的檢查點蛋白作為靶點。

100年多年來，科學家們試圖通過免疫系統對抗癌症。在今年兩位諾獎得主的開創性發現之前，癌症免疫療法的臨床進展仍然是有限的。如今，「免疫檢查點療法」徹底改變了癌症治療，也從根本上改變我們對癌症治療的看法。

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