諾貝爾獎頒給免疫療法先驅，中國科學家擦肩而過

當地時間10月1日，2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。美國科學家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本醫學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。

中國科學家陳列平與諾獎擦肩

這一組合聽起來並不陌生，獲得諾獎可以說是實至名歸。去年，詹姆斯·艾利森和本庶佑以及中國科學家陳列平等科學家共同獲得沃倫-阿爾珀特獎。

2016年首屆「復旦-中植科學獎」就頒發給了美國免疫學家艾利森以及日本免疫學家本庶佑，因其在人類腫瘤免疫治療方面做出的傑出貢獻。

而早在2014年，有「東方諾獎」之稱的「唐獎」也將「生技醫藥」獎項也頒給艾利森與本庶佑，以表彰其發現CTLA-4和PD-1為免疫抑制因子，進而應用於癌症免疫治療。

詹姆斯·艾利森，美國免疫學家，美國國家科學院院士，直到2012年，他還一直擔任霍華德·休斯醫學研究所（HHMI）研究員，他現在是位於休斯頓的德州大學MD Anderson癌症中心（MD Anderson Cancer Center）免疫學主席。他在德州大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位，後又獲生命科學博士學位，他還曾就讀於加州大學伯克利分校。艾利森主要以對T細胞抗原受體複合體、協同刺激分子受體以及刺激T細胞的其他分子的研究而知名。

本庶佑，日本醫生、醫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學客座教授，靜岡縣公立大學法人理事長。本庶佑於1992年發現T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開創了癌症免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學突破之首。本庶佑是德國醫學最高獎羅伯·柯霍獎得主，被譽為「最接近諾貝爾獎的日本人之一」。

可惜的是，PD-1/PD-L1信號通路的發現者陳列平並不在列。陳列平今年早些時候在接受第一財經記者採訪時表示：「我不想過多評論諾貝爾獎，還是希望把精力放在研究上。」他還在談及生物醫藥創新和轉化時表示：「中國人不擅長講故事，不擅長將複雜的科學變為簡單的概念去讓人們接受，這一點可能是我們最大的缺陷。」

免疫療法先驅艾利森

免疫療法先驅艾利森博士早已活在強大的光環下。此前，他已經拿遍該領域幾乎所有獎項。20年前，艾利森博士第一次發現可以通過藥物解除免疫系統的抑制機制，從而賦予機體自動攻擊腫瘤的能量。據此，他發明了第一個免疫治療藥物Yervoy（ipilimumab），2011年獲批上市治療惡性皮膚癌。2016年，全球有超過10萬人接受了Yervoy和另外兩款免疫療法新葯的治療。

這種變革性的免疫療法藥物也被稱為檢查點抑製劑（checkpoint inhibitors），被認為是化療之後腫瘤治療歷史上的最重要突破。三年後，兩個PD-1抑製劑先後被批准上市，分別是默沙東（MSD）公司的Keytruda和BMS的Opidivo。接著，這些藥物又被批准用於某些類型的肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等，成為了歷史上重要的新型抗癌藥物。

據《麻省理工科技評論》作家Adam Piore回憶：「年近花甲的艾利森博士看起來平易近人，說話帶著德州口音，一頭細軟的白髮。直到現在，他在用自己發明的藥物治療的癌症倖存者面前，還是控制不了會哭。」

腫瘤免疫治療已經將美國前總統卡特從死神手中拉回來，但是仍然有很多患者卻因未知的原因沒有藥物反應。據估計，大約只有1/12的患者可以從免疫治療中受益。

艾利森博士比任何人都更早地意識到這點。他曾在2015年獲得拉斯克獎（Lasker Prize）時說道，這會使他獲得任何獎項後都會有點沮喪，有時在夜裡還會因思慮過度而失眠。

艾利森博士之所以會從事免疫學研究，這與他童年是的經歷有密切關係。10歲時，癌症奪取了他母親年輕的生命；15歲時，癌症又帶走他兩個叔舅。20世紀70年代，攻擊感染細胞的T細胞剛被發現。艾利森博士對此十分著迷——這種「衛士」細胞會在身體內到處巡邏，找到並解決問題。他說：「還有什麼比這更酷的嗎？」

找到啟動T細胞「殺傷」機制的「閥門」

20世紀80年代，《Time》雜誌封面文章引發了一場科學狂潮——干擾素可以激活免疫系統。然而，干擾素的作用是不加選擇的，它可能有效也可能有害。「這太瘋狂了。」艾利森博士回憶道，「為了讓T細胞生長，很多人認為要給患者注射幾噸的干擾素。」

艾利森最重要的發現之一是找到了一個T細胞啟動「殺傷」機制的「閥門」——CD28分子受體。當它被激活時，T細胞就能自動啟動殺傷癌細胞。不過他又發現，這種T細胞攻擊的時間不可持續。於是，他又做出了另一個重大發現，找到了一個在T細胞表面偶爾出現的受體——CTLA-4，事實證明，這個受體與其它蛋白結合時，T細胞不但沒有被激活，反而失去了活性，也就是啟動了「剎車」功能。CTLA-4受體也因此被稱為「檢查點」（checkpoint）。

後來他們通過在小鼠身上做實驗，發現CTLA-4功能缺失的小鼠很快就死於自身免疫性疾病，艾利森博士從中看到了「鬆開剎車可能會強化免疫系統對抗癌症」的機會。他的一個博士生很快開發出CTLA-4抗體，並將其注入患有癌症的小鼠體內，結果小鼠的腫瘤在T細胞猛烈的攻擊之下，很快被治癒，治癒概率達到100%。

當時，不少醫藥公司對這一驚人結果表示懷疑。不過，有一家名為Medarex的公司卻沒有隨波逐流，他們開發出了全人源化的CTLA-4抗體。後來，Medarex被百時美施貴寶（BMS）收購，於是就有了第一個免疫治療藥物Yervoy。

後來艾利森博士的長期合作夥伴Sharma博士無意中讀到含有ICOS分子的T細胞攻擊癌症的效果更好。不過她並無法解釋這一原因，於是艾利森博士決定用小鼠做實驗。在激活ICOS的小鼠腫瘤中，他發現CTLA-4會比通常效果強4倍。這可以解釋為，ICOS是增強T細胞攻擊腫瘤能力級聯反應的一部分。

也正是這個發現，促成了兩人的一段姻緣。現在Sharma博士的車牌是ICOS，艾利森博士的車牌是CTLA-4，他們希望這兩個分子能為患者帶來全新的治療方案。

聯合療法是免疫領域的未來

在風投Third Rock Ventures的資助下，他們創立了一家名為Jounce Therapeutics的生物科技公司，開發增強ICOS水平的新葯JTX-2011。不過，Jounce自去年1月份上市以來， 近一年股價已經跌去了超過50%。

現在，免疫治療已經代表了醫學的未來。免疫療法還包括抗腫瘤病毒、基因重組T細胞和腫瘤疫苗等，將眾多免疫療法組成最佳組合打法是未來免疫學領域的關鍵任務。而它究竟能走多遠？艾利森博士曾在MD Anderson癌症中心畫了一張圖，圖中標註了晚期癌症患者隨時間的生存曲線。多數情況下，這是一條快速下降為零的曲線，免疫治療使得曲線的陡峭趨勢變緩。在黑色素瘤上，越來越多的患者經過免疫治療後長期生存。艾利森稱之為「提高了曲線的尾巴」。

他曾表示：「我認為這個領域的發展非常快，這一領域未來的方向一定是聯合治療。也就是說我們把不同的免疫『檢查點抑製劑』放在一起，並且加入那些能夠殺死T細胞的藥物。」

他進一步稱，我們已經看到了有接近四分之一的黑色素瘤患者在接受免疫治療後存活時間超過了十年。但他還想把這個比例提高，想讓更多癌症類型的患者受益。「我相信用不了幾年，通過我們現有的技術就能將存活率再至少翻一番，何況技術也是在不斷進步的。」艾利森博士表示。

艾利森還有一支自己的樂隊，取名為Checkpoints。有一年他曾帶領這支樂隊在美國癌症研究協會（American Society for Cancer Research）的會場上當著在座醫生和科學家的面演奏，台下的這些人都是免疫療法的信徒，其中也包括20多年前曾因固執堅信「免疫治療不會湊效」而拒絕他的一篇突破性論文的審稿人。

艾利森一直將提高癌症總體生存率作為己任務。他已經抓住了那隻曾經給他的童年帶來陰影的怪獸。而且，他並不打算放它走。

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