Nature子刊揭示CAR-T潛在風險，生產製造需謹慎

來源：學術經緯微信公眾號

今日，發表於《自然》子刊《Nature Medicine》上的一項研究引起了業內的關注。來自賓夕法尼亞大學醫學院的一支團隊發現，充滿顛覆性的CAR-T療法，存在一個之前未經闡明的潛在風險。這也提醒我們在此類活細胞療法的研發與生產中，需要慎之又慎。

CAR-T療法是一類革命性的抗癌療法。這種療法的原理聽起來很簡單：醫生們從罹患血液癌症（如白血病）的患者體內分離出免疫T細胞，對其進行基因改造，添加上針對癌細胞表面蛋白的CAR（嵌合抗原受體），使它們能攻擊癌細胞。隨後，這些細胞會被輸注回患者體內，治療癌症。

這一突破性的療法在臨床上取得了極好的效果。2017年，美國FDA批准了人類歷史上的第一款CAR-T療法。而最初在臨床試驗中接受CAR-T療法的一名小女孩，至今已經6年多沒有出現白血病的跡象，臨床效果上等同於治癒。

接受CAR-T治療後，小女孩Emily Whitehead已經多年無癌（圖片來源：Emily Whitehead Foundation）

但我們也需要知道，這種基於活細胞的療法非常複雜，而人類離理解其中的每一個細節，還有著一定距離。這也導致在實際治療中，往往有一些出乎意料的情況發生。

今年5月，《自然》雜誌上就刊登了這樣一出「意外」。研究人員報道說，一名患者在接受CAR-T治療的第50天，病情才出現起色。這對於要麼快速起效，要麼徹底無效的CAR-T療法而言，顯然是一個特例。這背後有著什麼原因呢？

後續的研究發現，這名患者體內的CAR-T細胞，高達94%來自同一個祖先。回溯研究表明，在對T細胞進行基因編輯時，一條叫做TET2的基因被意外破壞，而它本身能抑制CAR-T細胞的增殖。換句話說，這個「美好的意外」讓CAR-T細胞快速增殖，消滅癌症。如今，這名患者已經5年無癌。

但今日發表於《Nature Medicine》上的這個發現，則從反面揭示了CAR-T療法的一個潛在風險。在這項研究中，一名B細胞急性淋巴性白血病（ALL）患者接受了一款成熟的CAR-T療法，病情很快得到了控制。後續的研究也表明，他體內的CAR特異序列有保持高位。在一般情況下，這意味著CAR-T細胞的數量也處於高位，但奇怪的是，對細胞數目的統計卻顯示出了截然不同的結果——這些CAR特異序列的增加，和CAR-T細胞的數量看似無關。

CAR特異序列的數量，與CAR-T細胞的數量沒有相關性（圖片來源：參考資料[1]）

在治療短短9個月後，這名患者的白血病突然複發。而對這名患者血液樣本的進一步分析，卻揭示了一個令人不安的結果。這些CAR的特異序列，竟然來自癌細胞！而由於病情過重，這名患者最終也離開了人世。

這些CAR序列是怎麼進入癌細胞的呢？研究人員們做出了兩個假設。其一是依舊帶有複製活性的慢病毒在體內侵入了癌細胞，另一種是在CAR-T療法製備過程中的潛在污染。在治療過程中，研究人員會對患者的血液樣本進行定期檢查。而對於這些樣本的複查表明，後者更有可能是問題的根源。

那麼這些在癌細胞表面表達的CAR，是不是複發的原因呢？很有可能。按照設計，這款CAR-T療法針對的是癌細胞表面的的CD19蛋白。一旦癌細胞自己獲得了CAR序列，就可以讓自己的CAR與CD19蛋白互相結合，卻不引發免疫反應。這等同於把自己的CD19隱藏了起來，讓原本有效的CAR-T療法，失去了自己的追蹤目標。

這種隱藏效果對其他CAR-T療法也同樣可能生效（圖片來源：參考資料[1]）

「在這個案例中，我們發現100%的複發白血病細胞里，都帶有我們用來修飾T細胞的CAR，」本研究的第一作者Marco Ruella教授說道：「這是在賓夕法尼亞大學接受治療的數百名患者中，出現的首個案例。這也表明複雜的生產過程中，任何輕微的變動，都會對患者預後造成影響。」

「無論是成功還是失敗，我們從每一名患者身上都學到了很多，」 本研究的通訊作者之一J。 Joseph Melenhorst教授說道：「這是一個個例，但卻非常重要。它能讓我們重新思考製造CAR-T療法的複雜流程，確保能帶來長期的緩解。」

需要說明的是，CAR-T療法依舊是一種極具突破性的抗癌療法。本項研究的結果，並不能將其取得的成績一筆勾銷。相反，我們期待科學家們能從這個失敗案例中學習到新的洞見，讓未來的CAR-T療法變得更安全，讓更多患者從中受益！

本文題圖來自Pixabay（https：//pixabay.com/en/cells-human-medical-biology-health-1872666/）

參考資料：

[1] Marco Ruella el al。， （2018）， Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell， Nature Medicine， DOI： https：//doi.org/10.1038/s41591-018-0201-9

[2] Penn discovers new， rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy， Retrieved October 1， 2018， from https：//www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/uops-pdn092618.php

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