又是諾貝爾理綜獎！18次頒獎，12次給了生命科學領域

科技日報記者 張蓋倫 操秀英

又雙叒叕和生命科學相關！

北京時間10月3日下午，2018年諾貝爾化學獎揭曉。榮譽給了弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），喬治·史密斯（George Smith）和格雷格·保羅·溫特（Gregory Paul Winter），表彰他們在酶的定向進化，以及多肽與抗體的噬菌體展示技術領域的貢獻。

阿諾德也因此成為第五位獲得諾貝爾化學獎的女性。

此次，化學獎又沒有頒給純化學領域。果然，「諾貝爾理綜獎」人設永不崩！

「去年諾貝爾化學獎就是頒給了化學和生命科學的交叉領域，很多人預測不會連續在同一領域頒獎。」北京大學化學與分子工程學院化學生物學系教授陳鵬對科技日報記者說，「結果今年依然頒給了它。這說明生命科學確實是化學研究非常重要的方向。」

陳鵬統計，算上這一次，從2000年以來，18次化學獎有12次頒給了生命科學相關領域。

有人感慨：敢不敢頒一次獎給純化學領域？又有人調侃：不想當廚子的司機不是好將軍。

那麼，化學獎到底獎給了什麼？

中國科學院大學博士生孟凡康在知乎上指出，三位學者有一個共同特點——利用了生物上千年一直利用的進化策略。

進化，一個我們並不陌生的概念。

生物的多樣性揭示了進化的力量。地球上每個角落都充滿了不同種類生物的混合物，而這一切離不開生命的化學工具 -——蛋白質。蛋白質經過優化、改變和更新，創造了令人難以置信的多樣性。

1993年，阿諾德進行了第一次酶的定向進化，改變了酶工程學科。

教育部長江學者特聘教授、原清華大學化工系教授、現華南理工大學生物科學與工程學院院長林章凜教授曾於1996到1999年在阿諾德教授的實驗室做博士後。他告訴科技日報記者，憑藉1993年的這一成果，阿諾德順利拿到加州理工大學的終身教授。「美國不是看文章數量，主要看對科學的原創性貢獻。」

酶定向進化的基本原理。經過幾個周期的定向進化之後，一種酶可能會有幾千倍的效果。1、隨機突變是隨機引入基因的，這種酶最終會被改變；2、這些基因被插入細菌之中，細菌將它們作為模板，隨機性製造突變酶；3、這種改變的酶物質已被測試，它們在催化所需化學反應方面十分有效。

「我一直堅信這個方向會獲得諾獎。」中科院微生物所研究員吳邊說，「因為酶工程是塑造當代生物學的基礎性學科之一。」

我們知道，酶具有催化能力，在實際的化工實踐中，人們需要找到合適的催化劑。可以從生物體中尋找相關的酶，但這些「原生態」的酶沒法拿來就用：有的酶對環境要求太苛刻，有的酶催化效率太低，有的酶極其不穩定……所以需要對它加以改造，讓它變得更「好用」。

思路是利用「進化策略」，在實驗室中加速蛋白質的進化過程。研究者在分子中引入大量隨機的突變，提升其進化可能性；但也不能讓它隨意進化，所以，還得加上人工選擇，讓酶的技能點加在人們需要的地方。

弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold）

林章凜介紹，阿諾德的原創性貢獻在於，坦率承認人類到目前為止還沒有很好的辦法理性設計生物分子如蛋白質，應該轉而學習自然進化，在實驗室中模擬自然界的自然進化，通過隨機突變、隨機雜交，再加以適當規模的篩選或者選擇，來進化出新的生物分子。「這對於生物化學界來說，是一種哲學和方法學的巨大貢獻。阿諾德教授也是美國少有的科學院、工程院和醫學院三院院士之一。」

阿諾德哲學和方法學上的突破可應用於多個領域。林章凜舉例說，在工業上，可以進化出一些有用的酶進行綠色製造。全球最大的工業酶企業諾維信公司所開發和生產的多種工業酶，就是利用了這種方法。該方法同樣可應用到生物醫藥領域。

阿諾德自己說過：「進化，是世界上最偉大的工程。在這星球上，物體通過進化而來，它們美麗、複雜並實用。自然界中一些物體要通過漫長的進化而來，而我們能在幾個星期內便取得自然界需要幾百年進化的產物。我們還能運用進化法造出無人能設計出的東西。」

此刻，在酶的面前，人類表現得如同上帝。

師從阿諾德多年，在林章凜看來，她對科學的基本問題有巨大的研究興趣。「這些對科學基本問題的研究往往會帶來重大技術突破。」林章凜感慨，這對我們的教育和科研體制也有很大啟發，「不能太功利。」

另外兩位男性科學家的工作，是噬菌體展示技術。

噬菌體展示——這是喬治·史密斯開發的一種基於已知蛋白質尋找未知基因的方法。1、史密斯在噬菌體膠囊中引入一種基因，之後噬菌體DNA被插入製造噬菌體的細菌體內；2、從引入基因製造的肽可作為噬菌體表面的部分蛋白質膠囊；3、史密斯能夠用一種附著在肽上的抗體清除噬菌體，作為獎勵，他獲得了肽的基因。

噬菌體，顧名思義，是一種可以侵染細菌的病毒。「蛋白質定向進化的原理是通過人為手段製造出突變，然後設計一個系統篩選出想要的突變，讓自然進化需要的大尺度時間在很短時間內完成。「吳邊說，噬菌體展示技術其實是一種篩選技術，讓蛋白的特定性能在病毒的表面表達出來，方便篩選。喬治·史密斯將實驗室進化技術從細菌轉移到了細菌體中，可以更為高效地對突變體進行篩選。

使用噬菌體展示的抗體定向進化原理。該方法被用於生產新的藥物。1、抗體結合位點的遺傳信息被插入到噬菌體DNA之中。此後可用於創建一個具有多樣性的抗體庫；2、對於一個被選定特殊目標、具有強附著性的噬菌體；3、在進行另一種選擇之前，隨機突變將被引入，附著在目標抗體上；4、隨著新一代抗體的出現，抗體會更加強烈地附著在目標蛋白質上。

格雷格·保羅·溫特則用這種方法篩選治癒疾病的抗體蛋白，產生新的抗體葯。根據《知識分子》報道，第一個基於這種方法獲得的抗體已經於2002年批准用於類風濕性關節炎，牛皮癬和炎症性腸疾病。如今，使用噬菌體展示產生的抗體被用來中和毒素，治療自身免疫疾病和轉移性癌症。

陳鵬表示，噬菌體展示技術和今年獲得諾貝爾生理或醫學獎的免疫治療也有很大聯繫，其應用前景廣闊。「化學獎的頒發也讓我們看到，人類理解自然並超越自然的努力。」他說。

來源：科技日報文中圖片均來自諾貝爾官網及網路

編輯：劉義陽

審核：管晶晶

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