收藏！乳腺癌化療之毒性管理

乳腺癌化療引起的毒副作用如何處理？

作者丨楊麗娜

來源丨醫學界腫瘤頻道

乳腺癌化療引起的毒副作用有很多種，包括現在新研發的靶向藥物，也有其獨特的毒性。在今年的CSCO年會上，福建省腫瘤醫院劉健教授就如何處理乳腺癌常用化療方案的主要毒性反應進行了闡述。

劉健教授

化療藥物毒性

化療藥物作用特點：

• 損傷機體代謝旺盛的器官組織

• 損害解毒排泄器官

• 某些藥物選擇性的損傷特定的組織或器官

化療不良反應的分類：

• 發生時間：近期毒性反應、遠期毒性反應

• 發生部位：血液系統、消化系統、神經系統、肝臟毒性、肺臟毒性、泌尿系統、心血管系統等

化療不良反應的評價標準：

• WHO標準：比較簡單，適合臨床工作

• NCI-CTCAE標準：有幾十種毒性反應的詳細評估，適合新葯研發中做系統的評估

一

血液系統毒性

化療-骨髓抑制

• 化療後骨髓中的血細胞前體的活性下降；

• 是最常見最嚴重的副作用；

• 主要表現為白細胞和血小板的減少，對紅細胞的影響較小。

發病機制

化療藥物除了抑制癌細胞生長，還抑制生長活躍的正常細胞，對骨髓造血幹細胞、消化道黏膜、皮膚及附屬器、子宮內膜、卵巢等造成損害。

血液學包括三個系：白系、紅系和板系。白細胞半衰期6小時，血小板半衰期5~7天，紅細胞半衰期120天。因此，使用化療藥物後，最早出現的就是中性粒細胞絕對計數（ANC）的減少。

骨髓抑制評級標準（WHO）

骨髓抑制的嚴重危害性

多西他賽血液學毒性的特點及檢測

TAC方案中的多西他賽效果非常好，但是它的骨髓毒性有很大的特點：一般化療方案，ANC的最低點出現在用藥後的10~14天，而多西他賽ANC至最低點的中位時間為7天甚至更短。因此，如果要用多西他賽的話，一定要經常監測：

1. 對所有多西他賽治療的患者應經常進行全血細胞計數檢測。

• 化療前：應檢測全血細胞計數，只有當ANC≥1.5×10⁹/L（1500/mm³）時才能夠接受多西他賽治療；

• 化療後：應經常檢測全血細胞計數，以早期發現中性粒細胞減少症特別是發熱性中性粒細胞減少（FN）。

2. 對發生過中性粒細胞減少症或FN的患者，需定期檢查血常規（每隔1天），若有不適或指標異常，及時到醫院就診。

預防措施

血液性毒性的一級預防

首次化療前醫生從疾病狀態、化療方案、患者風險因素、治療目的四個方面綜合評估FN風險，決定是否需要預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。

• 高風險（＞20%）：使用G-CSF；

• 中風險（10%~20%）：考慮使用G-CSF；

• 低風險（＜10%）：不使用G-CSF。

預防性使用G-CSF即在化療結束的24~48h用G-CSF保護起來。

含多西他賽的乳腺癌化療方案，單葯治療發生FN的風險為10%~20%，聯合治療發生FN的風險＞20%。

患者風險因素：老年患者，尤其是年齡＞65歲；既往進行過化療或放療；治療前存在中性粒細胞減少或腫瘤骨髓浸潤；感染、開放傷口或最近接受過手術；體能狀況差；腎功能不佳；肝功能異常特別是膽紅素高。

存在上述風險因素的患者，應進行一期預防。

血液性毒性的二級預防

首次化療出現中性粒細胞減少症或FN，在以後的化療周期中推薦預防性應用G-CSF 5μg/kg/d，用藥時間不少於5天，不超過14天。

中性粒細胞減少症的處理

3~4級中性粒細胞減少症須使用G-CSF：

• 中性粒細胞數降至1.0×10⁹/L（1000/mm³）（白細胞計數2.0×10⁹/L（2000/mm3））以下者，給於2-5μg/Kg，每日1次皮下注射；

• 中性粒細胞數回升至5.0×10⁹/L（5000/mm³）（白細胞計數10.0×10⁹/L（10000/mm³））以上時，停葯或減量；

• 用藥時間不少於5天，不超過14天；

• 停葯之後2-3d複查。

二

過敏反應

常見引起過敏反應的化療藥物

過敏反應的處理

1.預處理：過敏發生率較高、程度較嚴重的化療葯需要預處理。

• 紫杉醇使用前給於皮質激素、苯海拉明及西米替丁預處理；左旋門冬醯胺酶應用前皮試；

• 注意檢測，做好急救準備；

• 輕度過敏反應（局部蕁麻疹）並非停葯指征，待癥狀好轉後繼續用藥；

• 如有明顯全身過敏表現，應立即停葯，聯合應用抗組胺藥物，酌情使用糖皮質激素、升壓葯或支氣管擴張葯，必要時緊急氣管插管或切開。

2.後續治療可選擇替代藥物或考慮使用脫敏療法。

注意事項

在患者第一次應用紫杉類藥物時，監測儀必須在床邊，前15min醫生要在場，前30min責任護士不能離開病床，這是一個嚴苛的制度。

三

心臟毒性

乳腺癌化療對心臟毒性主要來源於蒽環類藥物，蒽環類導致的心臟毒性通常呈現進展性和不可逆性，初次使用蒽環類藥物就能對心臟造成損傷。並且具有累積性，影響抗腫瘤治療和患者生活質量。

常見的蒽環類藥物及其最大累積劑量

心臟毒性的監測方法及評價

蒽環類藥物的心臟毒性的防護策略

評估心臟風險：

既往有心腦血管疾病，接受過蒽環類藥物化療或放射治療，年齡>65歲等，用藥前評估心臟風險，調整方案和劑量，在用藥過程中早期監測心臟毒性，對於LVEF降低超過10%的患者，建議避免使用蒽環類。

預防用藥：

首次使用蒽環類藥物前應用右雷佐生預防蒽環類藥物心臟毒性（1A類證據），右雷佐生與蒽環類的劑量比為10-20:1，快速靜脈輸注後即可給於蒽環藥物。

其他的心臟保護劑，包括輔酶Q10、N-乙醯半胱氨酸、抗氧化劑（維生素C和維生素E等）以及鐵螯合劑，可能也具有一定心臟保護效果，但用於防治蒽環類藥物所致心臟毒性尚需進一步研究。

最大累積劑量：

蒽環類藥物的慢性和遲發性心臟毒性與其累積劑量相關，脂質體蒽環類藥物（脂質體阿黴素、脂質體柔紅霉素等）有可能減少蒽環類藥物心臟毒性的發生率

協作精神：

必要時請心內科醫師協同治療，給於對症處理。

注意：一定要牢記最大累積劑量的問題，脂質體阿黴素的最大累積劑量沒有很確切的答案，建議參照表阿黴素的上限，可能對臨床工作有指導意義。

四

化療相關的噁心和嘔吐（CINV）

CINV的分類

• 急性：用藥後數分鐘到數小時內出現，一般用藥後5-6h最高峰，24h內緩解；

• 遲發性：用藥後24h後出現，可持續2-5天；

• 預期性：第一次化療中出現CINV的患者，在下一次化療開始前出現條件發射性的噁心、嘔吐；

• 爆發性:給於預防性止吐治療後仍出現的嘔吐；

• 難治性：排除預期性，使用預防性或解救性治療仍無效的噁心嘔吐。

CINV的風險等級（按嘔吐發生率劃分）

• 高度致吐風險：>90%；

• 中度致吐風險：30-90%;

• 低度致吐風險：10-30%；

• 輕微致吐風險：<10%。

CINV的預防

5HT3=5HT3受體拮抗劑；NEPA=納妥吡坦+帕洛諾司瓊的複合劑；DE=地塞米松；DR=多巴胺受體拮抗劑；A=阿瑞吡坦；F=福沙吡坦；P=帕洛諾司瓊；O=奧氮平

其他類型CINV的處理

預期性CINV

• 最佳的治療是預防其發生，預防途徑是儘可能減少急性及遲發性CINV的發生；

• 行為治療：漸進式肌肉放鬆訓練、系統脫敏療法和催眠；

• 苯二氮卓類：勞拉西泮、阿普唑侖。

爆發性CINV

• 解救性治療可以考慮在治療方案中加入多巴胺受體拮抗劑、奧氮平、苯二氮卓類；

• 保證足夠的液體供應，維持電解質平衡，糾正酸鹼失衡。

難治性CINV

• 循證學證據較少，可參考解救治療。

五

手足綜合征（HFS）

HFS的發生呈累積劑量依賴性，常見的化療藥物：卡培他濱（發生率50-60%）、脂質體阿黴素（發生率40-50%）、5-FU、阿糖胞苷、多西他賽。

HFS的分級

• 1級：手/足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑；或不影響正常活動的不適；

• 2級：手/足的疼痛性紅斑和腫脹；或影響患者日常生活的不適；

• 3級：手/足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛；或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。

HFS的防範策略

HFS是卡培他濱的主要不良反應之一，多出現在治療的前兩個療程，發生率約為52~57%（其中，89%的HFS屬於1或2級，只有11%是3級以上）。

• 最有效治療方法是調整化療劑量或中斷治療；

• 大劑量維生素B₆：可以預防和治療多種化療藥物相關的HFS，但卻反前瞻性隨機研究證實；

• COX₂抑製劑（塞來昔布）：回顧性研究發現卡培他濱同步使用塞來昔布能降低HFS的發生率；

• 皮質類固醇：可預防和治療多種化療藥物相關的HFS，但在卡培他濱導致的HFS中效果尚未證實；

• 局部處理：局部冷敷、止痛、尿素霜。

六

神經系統毒性

引起神經系統毒性的常見藥物

順鉑、紫杉醇、多西他賽。

預防方法

• 2014ASCO指南指出，不推薦任何藥物用於神經毒性的預防。

• 氨磷汀、谷胱甘肽、谷氨醯胺、萬拉法新作用有限。

• 維生素E、維生素A（NCI正在進行相應研究）未確定是否有作用。

治療

• 2014ASCO指南建議化療誘發外周神經毒性患者可以使用度洛西丁；

• 乙醯基肉鹼、加巴噴丁、阿米替林，療效尚不確切。

七

泌尿系統毒性物

臨床癥狀

• 輕度：血肌酐升高、輕微蛋白尿、或鏡下血尿；

• 嚴重：少尿、無尿、急性腎衰、尿毒症。

常見化療藥物

泌尿系統毒性的防範與治療

• 老年患者慎用腎毒性藥物；

• 使用順鉑化療前後需充分水化，尿量每日>100ml/h；

• FDA批准預防性使用氨磷汀可減少DDP腎毒性的發生；

• 大劑量MTX靜脈滴注，應水化、鹼化尿液，防止腎小管所傷；

• 使用IFO和大劑量CTX時，必須預防性使用美司鈉，減少血尿發生；

• 腎功能差者需減量或停葯。

八

吉西他濱不良反應

骨髓抑制是吉西他濱的主要毒副作用，表現為白細胞降低、血小板減少及貧血。一般在用藥後8-10天開始下降，第14天降至最低點。貧血、白細胞降低和血小板減少的發生率分別為 68%、62%和24%，聯合順鉑等藥物時，骨髓抑製程度會加重。應監測血常規，必要時依據毒性程度調整劑量，一般將吉西他濱劑量減少20%。當出現嚴重骨髓抑制時，可給於G-CSF，同時積極抗感染。

須重視吉西他濱所致的血小板減少：當血小板<50×10⁹/L，應停用吉西他濱。

嚴重的血小板減少易導致自發性出血：

• 血小板計數<50×10⁹/L，可引起皮膚或黏膜出血；

• 血小板計數<20×10⁹/L，有自發性出血的高風險。

目前臨床上常採用靜脈輸注血小板或升血小板藥物治療血小板減少：

• 輸注血小板：通常血小板計數<10×10⁹/L需預防輸注；

• 促血小板生成因子：IL-11：血小板計數<25×10⁹/L-75×10⁹/L時使用；rhTPO：化療結束後6-24h使用，14天；TPO受體激動劑：羅米司汀和艾曲波帕（國內尚無適應證）。

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