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腸易激綜合徵發病機制探索:對「功能性」概念的挑戰

IBS是臨床較為常見的功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorder,FGID)之一。IBS的最新診斷標準羅馬Ⅳ標準將其定義為反覆發作的腹痛,癥狀出現至少6個月,且近3個月平均每周發作至少1次,並滿足以下條件中至少2項:與排便相關;伴排便頻次改變;伴糞便性狀改變。根據患者的主要異常排便習慣,IBS又可被細分為便秘型腸易激綜合征(constipation-predominant irritable bowel syndrome,IBS-C)、腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)、混合型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with mixed bowel habits,IBS-M)和未定型腸易激綜合征(undefined-irritable bowel syndrome,IBS-U)。

目前認為IBS是一種功能障礙性疾病,無可解釋其癥狀的器質性改變,但隨著研究的深入,已發現越來越多的病理改變,因此有學者向這一傳統概念提出挑戰,具體涉及發病機制如下。

腦-腸互動紊亂

腦-腸互動紊亂是IBS發病的重要機制,包括"腦-腸通路"和"腸-腦通路",涉及炎症、免疫、菌群、上皮通透性等方面,詳見圖1。

圖1 IBS發病的腦-腸雙向通路

1.腦-腸通路:

流行病學研究發現生活早期負面事件,如創傷、虐待等可增加IBS發病風險(OR=2.05,95%CI1.21~3.48,P=0.008)。心理治療及抗精神類藥物治療可有效改善這些患者的癥狀。Aizawa等針對不伴焦慮、抑鬱的IBS進行威斯康星卡片分類試驗,並以事件相關腦功能磁共振成像技術評價其認知功能,發現IBS患者表現為更多的持續性錯誤和維持完整分類困難,在分類轉換的錯誤反饋時,右側海馬及背外側前額葉皮質活動減退(PP

2.腸-腦通路:

近年來的一項前瞻性流行病學研究提供了新的證據,約有半數患者先出現胃腸道癥狀,後發生精神心理障礙,表明腸道紊亂可能是精神心理障礙的潛在病因。另一項研究報道40%的IBS患者發病後繼發心理障礙。IBD患者經抗TNF-α治療後,腦功能磁共振成像顯示內臟敏感性顯著改善,且健康信念、自我歸因趨於積極態度,這從側面證實腸道的炎症可改變大腦對信息的處理。此外,腸道炎症和細胞因子以及腸道菌群等的變化均可改變中樞功能,從而參與IBS發病的"腸-腦通路"。

飲食因素

IBS癥狀常受食物的誘發,既往認為非可溶性纖維素可加重IBS癥狀,但其具體機制一直未能揭示。近年來隨著研究的深入,該領域逐漸成為一個熱點。可發酵的寡糖、雙糖、單糖及多元醇(fermentable oligosaccharides,disaccharides,monosaccharides and polyols;FODMAP)由於其可發酵性及滲透作用,能夠引起或加重IBS癥狀。一方面,FODMAP經菌群發酵產生大量的氣體,引起腹脹、腹痛;另一方面,其在腸腔形成高滲狀態導致腹瀉。此外,新近研究發現,高FODMAP食物還可作為一種益生元,促進非有益菌的生長,變化了的腸道菌群與FODMAP作用,形成的中間產物可影響腸道幹細胞的基因克隆以及子代分化,使腸道內分泌細胞(如酪酪肽、生長抑素細胞)密集度減少,從而導致腸道動力、分泌和敏感性異常,最終形成IBS 。

遺傳因素

一些學者發現IBS有家族聚集傾向,並且對IBS雙胞胎進行研究發現,同卵雙胞胎較異卵雙胞胎具有更高的一致性,表明遺傳因素參與IBS發病。鈉離子通道α亞單位(voltage-gated sodium channel type Ⅴ,SCN5A)基因是在IBS中最早發現的突變位點。一項納入49例患者的小樣本研究顯示,伴有中重度腹痛的IBS患者表現為SCN5A的錯義突變。

感染

腸道感染也是IBS的誘因之一。動物實驗研究發現,化學誘導黏膜炎症的嚴重程度與內臟高敏感的程度相關;其次心理應激可加重炎症引起的內臟高敏感。在此基礎上,Wouters等開展了一項隊列研究以揭示感染後腸易激綜合征(post-infectious-irritable bowel syndrome,PI-IBS)的危險因素。研究對象為18 620例暴露在污染水源的人群,水源中含有已知腸道病原體如藍氏賈第鞭毛蟲、諾瓦克病毒等,隨訪1年發現原先存在焦慮的年輕個體發生IBS的風險增加,發病前焦慮積分與分泌IL-2的CD4+ T淋巴細胞比例呈負相關(r=0.6,P=0.01,n=23);PI-IBS患者Th2比例增加。

Walker等對745名人群進行問卷調查,並行腸道活組織檢查,發現17例為結腸螺旋體病,其中有6例(35%)符合羅馬Ⅲ標準中的IBS診斷標準,IBS發病風險明顯增高(OR=3.6, 95%CI1.27~10.11)。此外,還發現結腸螺旋體病患者腸道標本嗜酸粒細胞和淋巴濾泡明顯增多,這可能與IBS的發病風險增加有關。

菌群失調

IBS被報道存在菌群失調現象。一項病例對照研究納入14例IBS-C患者和12例匹配的健康對照者,發現IBS-C患者的糞便中產乳酸鹽、乳酸鹽代謝和耗氫細菌明顯減少,體外實驗發現IBS患者的腸道菌群能產生更多的硫化物、氫,以及更少的丁酸鹽。另一項大樣本的研究比較114例IBS患者和33例健康對照者,發現IBS患者結腸pH值顯著較健康對照者下降(6.8比7.3,P=0.042),表明IBS患者結腸存在大量微生物發酵。

微生物發酵不僅產生H2、CO2等氣體,還產生丁酸、丙酸等短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸是導致腸道pH值下降的一個重要因素。微生物發酵增加,短鏈脂肪酸產生也隨之增加。既往動物實驗研究發現,短鏈脂肪酸可通過刺激5-羥色胺的腸道釋放,啟動結腸高振幅收縮,加速腸轉運和運動,這也是IBS腸道動力異常的機制之一。

膽汁酸代謝紊亂

膽汁酸由肝臟合成分泌,從十二指腸排入腸道,95%經小腸重吸收入肝,即"肝-腸循環"。膽汁酸不僅在脂類物質的消化吸收過程中具有重要作用,而且對腸道正常功能的維持有一定作用。當膽汁酸分泌過多時,運送到結腸的膽汁酸增多,同時伴有膽汁酸重吸收減少。研究表明,超過25%的IBS-D患者伴有膽汁酸吸收障礙,分泌過多加上重吸收減少,導致結腸中的膽汁酸含量大量增加,發揮其促分泌和促腸運動功能,導致結腸蠕動增快,從而引起腹瀉。由於大部分膽汁酸隨糞便排出體外,體內反饋機制會促進膽汁酸的分泌,從而形成惡性循環。

腸道炎症、免疫激活

大量研究證實,部分IBS患者存在腸道低度炎症。一些研究還發現,在IBS患者的腸神經纖維周圍存在促炎細胞因子和肥大細胞聚集、增多。這些炎症多為非感染性,進一步研究發現其可能與免疫激活相關。Liebregts等研究發現,腸道黏膜細胞因子增多與外周血單核細胞釋放促炎因子增加相關,尤其是IBS-D患者。此外,他們還發現細胞因子的濃度與心理障礙之間存在相關性,如外周TNF-α濃度與醫院焦慮抑鬱量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)評分呈正相關(r=0.384,P=0.03)。Ohman等發現,從IBS患者的血液中分離出的B淋巴細胞增殖活躍,表現為細胞表面免疫球蛋白G、共刺激分子CD80和CD86表達增加。這些免疫激活被認為具有腸道特異性。

上皮完整性受損

腸道上皮作為一層機械屏障,對維持腸道正常功能具有重要意義。上皮完整性受損可使腸道分泌、動力等異常。對於上皮完整性的研究,最直接的方法是在激光共聚焦顯微內鏡下實時觀察,Fritscher-Ravens等發現在暴露不耐受的食物抗原5 min後,十二指腸上皮內淋巴細胞增加,上皮間隙形成,絨毛間隙增寬。上皮完整性受損可能與上皮緊密連接蛋白改變有關,如Bertiaux-Vandaёle等研究發現IBS患者腸道上皮緊密連接蛋白分泌較健康者減少,肥大細胞脫顆粒、釋放類胰蛋白酶可能是介導緊密連接蛋白分泌下降的原因。

小結

關於IBS發病機制,既往初步研究集中於可解釋疾病癥狀的胃腸動力改變和內臟敏感性異常。但近年來開始關注導致這些改變的潛在機制,就目前研究發現,包括腦-腸互動紊亂、飲食因素、腸道內分泌細胞改變、遺傳易感性、感染、菌群失調、膽汁酸代謝紊亂、腸道炎症、免疫激活、腸道上皮完整性受損等方面。因此,IBS並不是沒有可解釋其癥狀的器質性改變,而是越來越多的病理變化已被發現,IBS並"功能性胃腸病"的定義將受到挑戰。

本文來源:中華消化雜誌, 2018,38(9) : 646-648.

作者:朱佳傑等 來源:中華醫學網

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