Circulation：中科院周斌課題組發現成體心臟幹細胞並不存在

來源：生物谷，版權歸原作者所有

2018年10月2日/生物谷BIOON/---心臟幹細胞研究有著動蕩的歷史。揭示成年嚙齒類動物心臟中存在再生性祖細胞(regenerative progenitor)的研究已成為許多臨床試驗的基礎，但是一些實驗已對這些細胞產生新組織的能力產生懷疑。一些科學家如今認為一項發表在Circulation期刊上的最新研究的結果是「不可否認的證據」，足以駁斥常駐的幹細胞(resident stem cell)能夠產生新的心肌細胞的觀點。

美國辛辛那提兒童醫院心血管生物學家Jeffery Molkentin說，「許多臨床試驗的概念起源於15年前在一些人的實驗室開展基礎科學研究，但是這些基礎科學研究如今受到質疑。」 Molkentin針對這項最新的研究撰寫了一篇標題為「Undeniable Evidence That the Adult Mammalian Heart Lacks an Endogenous Regenerative Stem Cell」的社論。

圖片來自Circulation, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034250。

支持成體心臟幹細胞概念的第一個證據出現在21世紀初，在當時科學家們報道了來自表達蛋白c-kit的骨髓(Nature, doi:10.1038/35070587)或成體心臟(Cell, doi:10.1016/S0092-8674(03)00687-1)的細胞當被注射到嚙齒類動物的受損心肌中時會產生新的心肌組織。Molkentin說，這些研究「從一開始就引起了一些爭議。這觸動了人們的原始神經的主要原因是我們已知道，在人類患者中，心臟在發生梗塞後不會自我再生。」

早期的質疑聲出現在2004年，當時兩個獨立的研究小組發表兩篇背靠背論文(Nature, doi:10.1038/nature02460; Nature, doi:10.1038/nature02446)，駁斥了骨髓來源的c-kit細胞能夠再生受損心臟組織的說法。中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所研究員和研究組長周斌(Bin Zhou)說，儘管如此，內源性心臟幹細胞的概念仍然是一個主流觀點，直到Molkentin及其同事在2014年發表的一項研究中報道，成年小鼠心臟中的c-kit細胞幾乎從未產生新的心肌細胞。周斌是這項新研究的通信作者。

儘管Molkentin的研究結果不久後就由兩個獨立的研究團體(包括周斌課題組)再現了，但一些人堅持認為心臟祖細胞(cardiac progenitor)能夠再生受損的心臟組織。今年早些時候，一個研究小組---包括義大利格萊瑟馬格娜大學(Magna Graecia University)的Bernardo Nadal-Ginard和Daniele Torella以及其他幾位開展了c-kit細胞早期研究的科學家---發表的一篇論文(Nature, doi:10.1038/nature25771)報道了Molkentin、周斌和他們的同事們採用的細胞譜系追蹤技術存在缺陷。比如，他們注意到該方法涉及用熒游標記物標記表達c-kit的細胞及其後代，這破壞了表達c-kit蛋白所需的基因，從而破壞了心臟祖細胞的再生能力。

在這項新的研究中，周斌課題組採用了一種不同的方法來研究小鼠中的內源性幹細胞群體。他們採用的技術不是對c-kit細胞進行熒游標記，而是將非心肌細胞(nonmyocyte)和新產生的心肌細胞標記上與現存的心肌細胞不同的熒游標記。這種方法允許他們研究所有被提出的幹細胞群體，而不是專門針對c-kit細胞。周斌說，「我們想要問一個更廣泛的問題，即成體心臟中是否存在著幹細胞。」

這些實驗表明，雖然非心肌細胞在小鼠胚胎中產生心肌細胞，但是它們不會在成年嚙齒類動物的心臟中產生新的心肌細胞。周斌告訴《科學家》雜誌，這些結果還解決了有關c-kit譜系追蹤的問題。「我們認為我們的系統能夠得出結論：在處於體內穩態(homeostasis)時和在遭受損傷後，非心肌細胞不能產生成體動物中的心肌細胞。」

Torella說，他未被周斌課題組的證據所說服。他解釋道，主要問題在於這些研究人員沒有明確地測試心臟幹細胞是否確實被標記為非心肌細胞，以確保他們不會無意中將它們標記為心肌細胞。

Molkentin不同意這一解釋，指出這種系統將心肌細胞祖細胞(myocyte progenitor)標記為心肌細胞的唯一方法是「如果它不再是真正的幹細胞，那麼它就是未成熟的心肌細胞。」他補充道，周斌課題組使用了一種「詳盡無遺的非常嚴謹的遺傳方法」。「我的觀點是，我們需要回到實驗室並開展進一步的研究，以便真正了解在其中發揮作用的機制，從而有助我們更好地設計下一代臨床試驗。」

其他科學家們指出，幹細胞可能無需成為新的心肌細胞來幫助修復受傷的心臟。根據美國斯坦福大學心臟病專家Phillip Yang(未參與這項新的研究)的說法，許多科學家如今都認為幹細胞不能再生受損的心肌細胞。相反，他解釋道，越來越多的研究如今支持另一種理論：祖細胞分泌被稱為旁分泌因子的小分子，從而有助於修復受損的心臟細胞。

Yang說，「當你注射這些幹細胞時，它們在小鼠損傷模型中給心臟功能帶來益處是非常無可爭辯的。但事實是，大多數這些細胞一到達[損傷部位]時就已經死亡。因此，問題是：如果這些細胞死亡，那麼為什麼心臟功能仍在改善?」

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