Cell：癌症免疫療法重大進展！揭示MHC-II在其中的重要作用

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癌症免疫療法---提高患者自身免疫系統的努力，讓它自己能夠更好地抵抗癌細胞---已為一些之前難以治療的癌症帶來了巨大的希望。然而，免疫療法並不會對每個人都起作用，其中的原因並不總是清楚的。這個領域的大多數研究和新的療法都集中在CD8+ T細胞上。作為一種類型的免疫細胞，CD8+ T細胞識別和破壞其他的展示出癌症抗原（有助於導致腫瘤產生的突變蛋白）的細胞。與此同時，另一種類型的免疫細胞---CD4+ T細胞---和它們識別的分子信號很少受到人們的關注。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.08.048。

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校醫學院的研究人員利用生物信息學方法發現CD4+ T細胞的結合伴侶，即一種被稱作MHC-II的分子，可能對新生腫瘤的影響要大於MHC-I，其中MHC-I是CD8+ T細胞的一種眾所周知的結合伴侶。這一發現可能有助於人們改進癌症免疫療法並預測哪些患者將會作出更好的反應。

相關研究結果於2018年9月20日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations」。

論文通信作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院醫學院助理教授Hannah Carter博士說，「我們越了解一個人的免疫系統在癌細胞站穩腳跟之前清除它們的能力，我們就越能將這一點與關於他們的遺傳風險因素或環境暴露的信息結合起來，我們也就可能更好地預測一個人的癌症易感性。」論文第一作者Rachel Marty是Carter實驗室的研究生。

了解MHC

Carter和Marty開展的這項研究主要集中在主要組織相容性複合物（MHC）上。MHC是一個展示在體內大多數細胞的表面上的分子家族，可分為三大類：MHC-I、MHC-II和MHC-III。MHC獲得來自細胞內部的幾乎所有的抗原片段 ，並將它們呈遞給T細胞，這樣T細胞就能夠不斷地檢查被感染或受損的細胞。

如果T細胞發現攜帶著「自身」抗原的MHC分子，它們不會加以干涉。但是如果它們發現外來抗原，比如來自細菌或病毒的抗原，或發生突變的自身抗原，那麼它們會在這種損傷擴散之前殺死被感染或受損的細胞。

在之前的一項發表在Cell期刊上的研究（Cell, 30 November 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.050）中，Carter、Marty及其團隊發現了一個人的MHC-I基因組成與這個人所患癌症中發生突變的基因之間存在明顯的關聯性。Carter說，這是有道理的，這是因為MHC-I呈遞的癌症抗原會導致T細胞較早地消除這些癌細胞。從相反的觀點來看，如果一個人的MHC-I分子不識別和展示癌症抗原，那麼這種特定的異常更可能出現在這個人的腫瘤中。這在臨床上也有意義---這些研究人員發現一個人的MHC-I能夠識別的癌症抗原越少，他們就可能更早地患上癌症。

但是MHC-I並沒有完全說明人體免疫系統對腫瘤作出反應的能力。人類還有一種相關的被稱作MHC-II的分子。MHC-I展示在每個細胞的表面上，因此任何細胞都有可能變成癌細胞。另一方面，MHC-II僅由巨噬細胞等專職的免疫細胞展示著。MHC-II也是一種更複雜的分子，而且相比於MHC-I，它能夠結合更大範圍的抗原。

這兩種分子在控制潛在的腫瘤方面發揮著重要作用：癌細胞的前體細胞可能能夠逃避一種分子的檢測，但是它們不太可能逃避這兩種分子的檢測。

新發現

因對MHC家族中未被得到很好認識的成員感到好奇，Carter團隊在這項新的研究中著重關注MHC-II。與他們的MHC-I研究相類似的是，他們將計算生物學方法應用於從癌症基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）中獲得的數據，其中TCGA是美國國家衛生研究院利用來自數千種不同人類腫瘤的基因組信息構建出的一種資料庫。

他們根據5942種患者腫瘤中的MHC-II分子呈遞1018種癌症抗原的能力對它們進行了評分，以便評估它們的CD4+ T細胞。

這些研究人員發現相比於被MHC-II忽視的突變，受到一個人的MHC-II很好地識別的抗原不太可能出現在他或她的腫瘤中。MHC-II要比MHC-I更能反映這一點。

然而，Carter團隊吃驚地發現與MHC-I不同的是，MHC-II識別抗原的能力與一個人被診斷患有癌症時的年齡無關。

Carter 說，「想像一下，100種突變的抗原會導致癌症。如果一個人的MHC-I僅能呈現20種這樣的抗原，那麼它們的覆蓋率將低於能夠呈現80種抗原的人。當人們不能呈現出很多突變時，他們往往會在較早的年齡就患上癌症。這對MHC-I來說是這樣的，但是對MHC-II而言，我們未能發現同樣的相關性，至少在這種早期分析中沒有發現。」

展望未來

Carter說，MHC-II比MHC-I更複雜，而且迄今為止研究MHC-II的工具還不夠複雜。但是隨著這個領域不斷取得進展，她希望看到科學家們和臨床醫生在開發個人化癌症免疫療法時將MHC-I和MHC-II數據考慮在內。她相信這些信息可能有助於確定為什麼有些人會對免疫療法作出反應而其他人卻沒有。更重要的是，她希望醫生有朝一日能夠在患者接受免疫治療之前利用MHC-I和-II數據來預測這些患者作出的反應，從而讓不作出反應的患者不會因無效的治療而遭受潛在的副作用。

論文共同作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院醫學教授Maurizio Zanetti博士說，「通過基因組分析將MHC納入到癌症的全局中是一種整合主要的免疫調節因子的強大新方法，有助更好地理解癌症進化及其與免疫系統之間的動態相互作用。這可能代表了我們在為個體患者選擇最佳免疫療法的能力方面邁出了一步，而且這同樣地有助於更好地預測對免疫療法作出的反應。我認為這項研究是將癌症基因組學和癌症免疫學連接在一起的重要一步。」

參考資料：

Rachel Marty, Wesley Kurt Thompson, Rany M. Salem et al. Evolutionary Pressure against MHC Class II Binding Cancer Mutations. Cell, Published Online: 20 September 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.08.048.

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