胃黏膜腸上皮化生的研究現狀

胃黏膜腸上皮化生（IM）是指胃黏膜上皮細胞被腸型上皮細胞所代替，其細胞來自胃固有腺體頸部未分化細胞，是胃黏膜常見病變，也是腸型或瀰漫型胃癌的癌前病變，在全球範圍內發生率為25%。

圖1

H.pylori陽性病例，腸上皮化生在內鏡下表現為胃竇的灰白色隆起

此外有研究顯示，對於年齡大於40 歲的中國人，幽門螺桿菌（Hp）相關性IM 同時也是結直腸腺瘤的獨立危險因素。1975 年CORREA 等提出，胃癌的發生髮展是一個多因素、多步驟的過程，依次為急性胃炎慢性非萎縮性胃炎萎縮性胃炎腸化上皮內瘤變癌變。有研究顯示，腸化生者發生胃癌的相對風險約為健康人的10~20 倍，本文就IM 的研究現狀做一綜述。

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IM 的致病因素

IM 的發生和進展是多因素共同作用的結果。

常見的危險因素包括Hp 感染、年齡、性別、胃癌家族史、膽汁反流、維生素C 缺乏、葉酸缺乏、遺傳因素、吸煙史和飲食習慣等。

IM 在胃癌患者的一級親屬中更常見，IM 的患病率隨年齡的增長顯著增加，從40 歲以下的3.4％增加到60 歲以上的17.4％，其中男性發病率高於女性。不同類型的IM 癌變的概率不同，COMPARE 等研究發現，不完全型比完全型更易轉變為胃癌。

膽汁反流的作用機制可能是長期的膽汁反流改變了胃黏膜的局部微環境，形成類似於腸道的微環境，從而誘導IM的發生。

有研究報道，胃發生癌變可能與葉酸影響胃黏膜基因調控有關，葉酸充足時，有利於胃內維生素B12的吸收，減少固有腺體萎縮，明顯改善萎縮、腸化和異型增生，從而阻斷胃癌癌前病變的進展。

Hp 感染被認為是最重要的危險因素，王銳等研究發現，IM 在胃內分布情況為胃竇（30.8%）、胃體小彎側（27.6%）、賁門及胃底部（13.3%）、胃體前壁（10.5%）、胃體後壁（9.1%）、胃體大彎側（8.7%），該分布特點符合Hp 在胃內的分布，該研究結果還顯示IM 者Hp 陽性率（82.7%）高於非IM 患者（59.3%）。

SAKAKI 等發現，Hp 感染者隨訪10 年IM 發生率為49%，而無Hp 感染者未發現IM。最新研究顯示，大腸息肉會增加IM 的發生率，並且其發生率與息肉不典型增生的程度呈正相關。

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IM 的內鏡診斷

IM 的診斷主要依靠內鏡及內鏡下活檢。

周麗雅等早在2000 年就應用放大或普通內鏡，觀察IM 的內鏡表現特點並至少於胃竇小彎、大彎及胃體各取活檢一塊，收集同期病理診斷IM 的病例並將內鏡表現與病理進行對照分析。結果顯示，同期病理組織學診斷IM患者329 例。根據內鏡下的特異性，IM 的表現分為淡黃色結節型、瓷白色小結節型、魚鱗型和瀰漫型，內鏡診斷IM 134 例，經活檢病理證實128 例，內鏡診斷符合率95.5％。胃黏膜活檢診斷而內鏡未予以診斷者201 例，內鏡檢查診斷的總符合率為38.9％。而輕、中、重度IM內鏡診斷率不同，分別為23.8％、48.5％、51.7％。而放大內鏡對輕、中、重度IM 診斷準確率分別為47.5％、78.5％、75.4％，明顯高於普通型內鏡組的14.9％、28.6％、34.9％，差異均有統計學意義（P

圖2

H.pylori陽性病例的胃竇部見呈石板狀灰白色黏膜的腸上皮化生

一項多中心的研究結果表明，除了典型的白斑外，白光內鏡檢查對IM診斷的靈敏度非常低，並且單獨的白光內鏡也不能用於確定IM 的程度和範圍。第一代圖像增強內鏡（IEE）包括窄帶成像內鏡（NBI）、智能電子分光技術（FICE）、高清智能電子染色內鏡（I?SCAN）等，觀察病變時不需要噴洒染色劑，僅通過計算機成像技術就可以對病變進行電子染色。

NBI 是一種獨特的順序電子內鏡檢查系統，其使用藍色（[ 400±430）nm]和綠色（[ 535±565）nm]窄帶光在表面黏膜中產生表面結構和血管結構的良好對比度，不僅能夠精確觀察黏膜上皮形態，還可以提供黏膜和血管結構的顯微圖像，顯示IM 的特徵性變化，幫助內鏡醫生區分胃腸道上皮，從而提高內鏡診斷的準確率。

圖3

H.pylori陽性病例胃體部見特異性腸上皮化生。

圖4 NBI 放大內鏡觀察見灰白色隆起部位的亮藍冠。

嵇貝納等應用普通胃鏡對172 例患行常規內鏡檢查，採用NBI 聯合放大內鏡對黏膜有可疑病變的區域進行靛胭脂染色並放大觀察，分別在病變活動區域取活檢標本行病理組織學檢查，並對其結果進行比較分析。

結果表明，在觀察病變輪廓方面，NBI最清晰，尤其是對於局灶性、淺表性病變的觀察；

對於胃小凹的形態觀察，NBI 或染色內鏡均優於普通內鏡；

在對胃黏膜微血管的觀察中，NBI 具有絕對的優勢。

圖5 伴

H.pylori感染的慢性萎縮性胃炎見亮藍冠

國內一項臨床試驗表明，NBI 診斷IM 的靈敏度為66.7％，特異性為68.2％，相比白光內鏡靈敏度33.3％，特異性28.8％有很大提高。共聚焦激光內鏡（CLE）是將微型共聚焦激光顯微鏡鏡頭整合到常規白光內鏡的頭端而成，在CLE 檢查過程中白光圖像和共聚焦圖像同時生成，有研究顯示其診斷IM 的靈敏度和特異性分別為97% 和94%，陽性預測值和陰性預測值分別為15.20 和0.04。

藍激光成像（BLI）是近年來在內鏡檢查中運用的一項新技術，是由日本富士公司研發的一種新型內鏡系統，作為第二代IEE，較第一代IEE 具有更亮、更高的解析度，於2011 年開始在日本使用。其採用2種波長（410 nm 和450 nm）的激光作為光源，同時具有白光模式、高對比度模式（BLI?contrast）和高亮模式（BLI?bright），結合放大內鏡可以清楚地顯示病灶黏膜微血管和微腺管的結構形態，有利於判斷病變性質及病理特點。白光模式用波長450 nm 的激光可以顯示黏膜深層的血管和結構形態，通過激發熒光物質產生更亮的圖像，用於觀察病變的外部結構；BLI?contrast 模式用波長410 nm 的激光可以對消化道黏膜表面的微血管和微結構形成清晰圖像，用於觀察近端病變或放大病變的詳細血管形態；BLI?bright 模式可以提供更亮的視野，適用於較遠病變的觀察及更精細的放大觀察。目前，關於藍激光胃鏡診斷IM 的報道極少。

圖6 BLI觀察：胃體部小彎

楊珍明等研究示，白光單獨放大、BLI?contrast 放大、BLI?bright放大鏡下診斷與病理診斷總體一致率分別為76.7%、85.1%、86.7%，在診斷高級別上皮內瘤變或早期胃癌時，BLI?contrast 放大和BLI?bright 放大鏡下診斷與病理診斷的一致性較白光單獨放大顯著提高，差異有統計學意義（P

胃黏膜醋酸染色正是可以評估IM 範圍和程度的一種經濟實用化學染色方法。醋酸是醋的主要成分，經濟易獲取，噴洒醋酸後，通過輕微改變酸鹼度或通過可逆地改變上皮細胞的蛋白架構來改變上皮細胞的光學性質，突出了柱狀上皮細胞，使白光從黏膜表面反射。以活檢結果作為參考，醋酸染色胃鏡診斷IM 的靈敏度為77.6%，特異性為94.4%。胃黏膜醋酸染色能特異性診斷胃內大面積型IM 及識別高危人群，因此，對於我國這樣的胃癌高發國家，醋酸染色胃鏡可以用於IM 患者診斷及隨訪檢查。

圖7 H.pylori 陽性病例，內鏡下呈灰白色隆起的腸上皮化生的靛胭脂染色

當然，活檢仍是診斷IM 的金標準。

更新的悉尼標準根據Hp 和胃炎分布規律、胃癌及癌前病變的易發部位建議取5 個活檢點。

A1：距幽門2~3 cm 的胃竇小彎側；

A2：距幽門2~3 cm 的胃竇大彎側；

IA：角切跡；

B1：距角切跡約為4 cm 的胃體小彎側；

B2：胃體中部大彎側，約距賁門8 cm。

活檢標本組織學可以確定是否存在IM，以及IM 的程度和類型，活檢結合醋酸染色胃鏡使大面積型IM 的診斷準確度從1%增加到了18%。

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IM 的治療與隨訪

日本利用胃癌風險指數評估胃癌前病變與胃癌的發展關係時得出結論，IM 是腸型胃癌發生的唯一條件，且胃癌發生率隨IM 病程的延長而增加。

中國作為胃癌高發地區之一，預防胃癌發生是降低胃癌病死率的關鍵，尤其是針對癌前病變更需採取經濟有效的干預措施，阻斷甚至逆轉IM，是促使胃癌前病變患者發生良性轉歸的重要因素。

儘管Hp 感染是導致胃癌變的重要病因，但有研究表明，在胃癌的級聯反應中，病理診斷大於或等於IM（包括腸化生、上皮內瘤變）者相比小於IM者（包括正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎）更容易癌變，因此，不管Hp 根除與否，IM 似乎是不能逆轉的轉折點，而目前臨床對於根除Hp 能否逆轉IM 存在很大的爭議。

有研究結果提示，根除Hp 可以改善IM，甚至可以逆轉IM，但是也有報道稱根除Hp 不能阻止IM 的進展。

CHEN 等納入8 項隨機對照研究完成的薈萃分析結果顯示，IM 及上皮內瘤變患者根除Hp後不能降低胃癌的風險。KONG 等對15 篇單中心觀察性研究和1 篇隨機對照研究做的meta 分析，結論表明根除Hp 對胃竇部IM 有顯著改善。

亞洲（中國、日本和韓國）和歐洲（MaastrichtⅤ共識報告）最新修訂的指南都提出，根除Hp 可以減少胃癌發生的風險。由於IM 是多因素共同作用的結果，積極根除Hp聯合其他藥物治療可能進一步改善IM。

劉庭玉等研究發現，根除Hp 聯合葉酸口服治療可以減輕胃黏膜炎性水平，從而改善萎縮和IM，可能與葉酸參與DNA 甲基化有關。葉酸用藥方便無毒性反應，因此可作為IM患者的長期治療藥物。

另一種目前用於治療IM 的藥物是羔羊胃提取物維B12 膠囊，其是從羊胃內提取出的與人胃內類似的生物活性群練成的復方製劑。有研究報道，使用羔羊胃提取物維B12 膠囊治療IM 後較治療前有改善明顯，逆轉率為55.71%。

目前，全球對IM 的隨訪監測標準還沒有達成共識。2012 年歐洲胃腸內鏡學會建議：

對於同時發生胃竇和胃體IM 的患者，應每隔3年進行複查隨訪；

對於只有胃竇IM 的患者，不建議定期複查。

由於亞洲的胃癌發病率高於歐洲，該建議是否適用於亞洲仍有待考證。事實上，胃癌的篩查在日本和韓國早已廣泛開展，調查顯示95% 的韓國專家對IM 患者進行每年複查1 次胃鏡。

在近年的Cochrane 系統評價中，對IM 的監測沒有研究符合納入標準，因此，尚需要可靠的臨床試驗來解決這個問題。

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小結

IM 作為重要的癌前病變，其發生髮展是多因素共同作用的結果，其中最重要的是Hp 感染。儘管目前對於根除Hp 是否可以逆轉IM 存在爭議，但是根據最新的共識意見，根除Hp 依然是治療癌前病變及減少胃癌發生率的一級預防措施，根除Hp 或許可以阻止胃癌級聯反應的進展，從而降低胃癌的風險。

根除Hp 後可繼續予以葉酸、羔羊胃提取物等口服藥物治療，可幫助改善IM 程度，同時要注意定期隨訪內鏡及Hp 感染情況，但是具體的隨訪指南有待進一步研究確立，對該類患者做好患者教育及管理，也是減少胃癌發生的重要措施。

參考文獻（略）

作者：王菊，審校：楊朝霞 重慶醫科大學附屬第二醫院

來源：胃腸病

原文刊載於《現代醫藥衛生》2018 年8 月第34 卷第16 期

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