Nature、Nature Medicine 連發三文！抗艾新成果，早期臨床數據積極

近日，艾滋病領域迎來了多項重磅好消息，9月26日，來自Rockefeller大學的科學家們同時在Nature、Nature Medicine期刊分別發表了題為「Combination therapy with anti-HIV 1 antibodies maintains viral suppression」和「Safety and antiviral activity of combinationHIV-1 broadly neutralizing antibodies in viremic individuals」的研究論文，兩項早期臨床試驗成果——組合兩種廣譜中和抗體（bNAb），能夠抑制艾滋病病毒長達4個月，遠遠長於現有藥物。此外，10月3日，哈佛醫學院貝斯以色列女執事醫療中心病毒學和疫苗研究中心主任Dan Barouch教授及其同事們證實組合使用bNAb和刺激先天免疫系統的TLR7激動劑能夠延緩HIV在停止服用ART藥物的猴子體內反彈。這些發現提示著這種雙管齊下的方法代表著一種潛在的靶向這種病毒庫的策略。相關研究結果於2018年10月3日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys」。

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兩項Ib期臨床證實：組合使兩種抗體聯合注射有效抑制HIV-1

抗逆轉錄病毒療法（ART）是目前HIV治療的「黃金標準」，在臨床試驗中幾乎是完美的。得益於這類藥物的優化，艾滋病現已發展成一種慢性病。但是，即便是最好的藥物也不能完全清除這種潛伏在體內的病毒。一旦患者停止用藥，HIV則有很大的可能上升到危險水平。這些不確定性會給患者帶來風險，當病毒無法得到充分地控制，容易引發病毒血症，且增加傳播的可能性。科學家們一直試圖尋找更持久的治療對策，廣泛性中和抗體（bNAb）一直是抗艾滋研究中的熱門方向之一。來自Rockefeller大學的Nussenzweig教授及其同事們選擇了兩種抗體：3BNC117和10-1074，其中3BNC117是全人源的廣譜中和性HIV抗體，靶點為HIV-1病毒膜蛋白gp120上面的CD4結合位點，10-1074也是一種全人源的廣譜中和性HIV抗體，其靶向HIV包膜蛋白上的特定結構（V3 loop，V3環）。

在《Nature》上發表的1b期臨床試驗中，11名通過服用抗逆轉錄病毒藥物（ARV）成功抑制了體內HIV感染，隨後停止服用這種藥物的患者在6周內接受3次組合抗體的注射，結果顯示，在9名攜帶對這兩種抗體都敏感的病毒的患者中，該療法能夠平均控制HIV病毒21周，其中一些患者能夠堅持30周以上。與只接受一種bNAb治療的患者不同，接受組合抗體的患者都沒有出現耐藥性問題。此外，受試者沒有出現明顯的副作用，其中最為常見的副作用是一小部分患者出現輕度疲勞。這意味著，在缺乏抗逆轉錄病毒藥物的情況下，抗HIV單克隆抗體3BNC117和10-1074可以在攜帶對抗體敏感的病毒的患者體內維持長期的抑制效果。

在《Nature Medicine》上發表的Ib期臨床試驗中，7名尚未接受抗逆轉錄病毒藥物治療、血液中檢測到病毒的患者，在一個月內接受1次或3次抗體聯合注射治療。結果顯示，病毒載量有所下降，且根據最初病毒載量和患者病毒敏感性不同，病毒載量的下降能維持3周—16周的時間。兩項試驗的參與者對抗體治療的耐受性較好。不過，抗體耐葯病毒或較大的病毒載量似乎會降低治療的有效性。研究團隊認為，兩種抗體藥物的聯合治療可以在不接受抗逆轉錄病毒藥物治療的情況下抑制HIV-1，不過，仍需更大規模的試驗才能確認這些結果。

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組合使用TLR7激動劑和廣泛中和抗體可殺死潛伏的HIV病毒庫

Barouch及其同事們研究了感染了SHIV的44隻恆河猴，並在感染一周後開始用ART藥物治療兩年半。在96周後，將這些恆河猴分成四組。一組，即對照組，未接受任何進一步的研究性治療。另外的兩組僅給予TLR7激動劑或僅給予bNAb抗體。第四組同時給予TLR7激動劑和bNAb抗體。所有恆河猴都繼續接受ART藥物治療，直至第130周停止這種治療，在這時，這些研究人員開始監測這些恆河猴的血液中是否有SHIV病毒反彈的跡象。結果顯示，在對照組中，所有的恆河猴都快速地發生SHIV病毒反彈並且它們具有比較高的病毒載量峰值，而在僅給予這種TLR7激動劑的恆河猴中，幾乎所有的恆河猴也是如此。但是在接受這種聯合治療的恆河猴中，11隻恆河猴中的5隻在6個月內沒有發生SHIV病毒反彈。此外，另外6隻發生SHIV病毒反彈的恆河猴顯示出比對照組中的恆河猴更低的病毒載量峰值。僅給予bNAb抗體的恆河猴表現出可檢測到的SHIV病毒反彈，不過這種病毒反彈有所延遲。以上數據顯示了這種聯合治療刺激先天免疫系統並讓被感染的細胞更容易清除的一種機制。這項研究對一種潛在地靶向這種病毒庫的策略進行了初步的概念驗證。

本文參考：生物科技 Nature 本期編輯：rojjer

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