當非小細胞肺癌遭遇腦轉移，七步指導你怎麼治療

乾貨滿滿，接住！

作者丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

據國家癌症中心2018年公布數據顯示肺癌無論是發病率還是死亡率均居於我國惡性腫瘤第一位，非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，約佔所有肺癌的85%，腦轉移瘤是NSCLC最常見的遠處轉移，其發生率為30%~50%，未經治療的腦轉移患者中位生存期僅為1~3個月。

目前肺癌腦轉移的治療方案是建立在全身治療的基礎上，進行針對腦轉移的治療，包括手術、全腦放射治療（WBRT）、立體定向放射治療（SRT）、分子靶向治療和化學治療等，針對不同患者如何合理選擇治療方案是目前研究的熱點之一。

一

NSCLC腦轉移首先需要評估有無臨床癥狀，對無癥狀的NSCLC腦轉移患者可以選擇先行全身治療，而對於有癥狀的患者則應積極進行局部治療。

有癥狀的NSCLC腦轉移

對於有癥狀的腦轉移且顱外病灶穩定的患者，應根據腦轉移數量積極進行局部治療。如腦轉移瘤數目不超過3個，可採用：①手術切除腦轉移瘤；②SRT；③SRT聯合WBRT等手段。

如腦轉移瘤數目多於3個，可行WBRT或SRT。

無癥狀的NSCLC腦轉移

對於無癥狀的腦轉移患者，則根據驅動基因突變與否而選擇相應的治療。

有EGFR基因敏感突變並且不存在耐葯基因突變的晚期NSCLC患者推薦首選EGFR-TKI進行一線治療，存在ALK融合基因陽性的患者則推薦克唑替尼進行一線治療。

無驅動基因突變或存在驅動基因突變但耐葯的患者首選全身化療，再根據患者具體情況決定是否行局部治療。

二

手術治療與化療、放療等其他治療方法相比，具有以下優點：

• 全部切除轉移瘤可以迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激；

• 獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；

• 通過切除全部腫瘤而達到局部治癒。

存在腦轉移瘤的NSCLC患者都是晚期，手術選擇應該謹慎，是否適合手術切除需結合腫瘤個數、大小、部位、組織學類型、患者的全身狀況等綜合考慮。

目前國內專家共識推薦：

• 腦內單發、部位適合、易於切除，且腫瘤或其水腫佔位效應重或導致腦積水的患者適合手術切除。對於轉移瘤和/或水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應急診手術。

• 腫瘤數量：多發腦轉移瘤手術治療目前尚有爭議，但一般認為：若腫瘤數目不超過3個，且手術能完全切除，則與單發腦轉移瘤患者一樣也能獲得滿意的效果。3個以上腦轉移病灶治療應首選WBRT或SRT，但如果出現腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命時，也應行手術減壓。

• 腫瘤大小：腫瘤最大徑大於3cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術；腫瘤最大徑小於5mm，尤其位於腦深部（丘腦、腦幹等）宜首選放療或化療；如腫瘤最大徑介於1cm-3cm，則根據全身狀況、手術風險等綜合評估來決定首選手術還是其他治療。

• 腫瘤部位：儘管目前藉助各種導航技術可以到達顱內任何一個部位，但腦深部或功能區轉移瘤手術的致殘率總體上仍較淺表或非功能區的手術致殘率高，因此對位於腦幹、丘腦、基底節的腦轉移瘤原則上不首選手術。

三

NSCLC腦轉移患者的放射治療

WBRT

WBRT是腦轉移瘤的主要局部治療措施之一，可以緩解晚期肺癌腦轉移患者的神經系統癥狀，改善腫瘤局部控制情況。

但WBRT僅可延遲0.5年~1年顱內新發灶的出現，甚至有的患者在WBRT過程中又出現新的顱內轉移灶，故對於就醫條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉移患者，應儘可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。

WBRT的適應證包括：

• NSCLC腦轉移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗後的挽救治療；

• 多於3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始治療，聯合SRS局部加量；

• NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

• 對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用WBRT與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療。

目前認為WBRT導致的神經認知功能損傷，可能與照射誘導海馬結構損傷有關，有研究發現將海馬區最大劑量限制在9Gy-16Gy，可降低神經認知功能下降的發生率，且治療後海馬區出現轉移的概率僅為1.4%-4.5%。

SRT

SRT具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優點，能夠很好的保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經系統癥狀，且對患者認知功能的影響小，已逐漸成為腦轉移瘤的重要治療手段。

目前SRT/FSRT（分次立體定向放療）治療的主要適應證為：

• 單發直徑4cm-5cm以下的轉移瘤（SCLC除外）的初程治療；

• ≤4個轉移灶的初程治療；

• WBRT失敗後的挽救治療；

• 顱內轉移灶切除術後的輔助治療；

• 既往接受SRS治療的患者療效持續時間超過6個月，且影像學認為腫瘤複發而不是壞死，可再次考慮SRS；

• 局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療。

四

全身化療

化療是NSCLC重要的綜合治療手段之一，也是NSCLC腦轉移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎的雙葯化療能給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。

培美曲塞是非鱗癌NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物，GFPC07-01研究提示順鉑聯合培美曲塞可以提高腦轉移病灶的緩解率和總OS，提示培美曲塞可成為NSCLC腦轉移患者一個有效的治療選擇。

替莫唑胺能透過血腦屏障，對於控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對於既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高DCR、延長生存時間，此外替莫唑胺（或聯合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的DCR，為NSCLC腦轉移患者提供新的治療方法。

鞘內注射化療

鞘內注射化療藥物（ITC）是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，對於腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。

其給葯途徑包括：經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。目前對於鞘內化療藥物的種類和用量尚無完全統一的標準，鞘內注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。

總之，對於NSCLC腦轉移患者，ITC配伍合適的抗腫瘤藥物是能提高患者應答率及生存獲益極有前景的方案。對於驅動基因陽性的患者，也可選擇靶向藥物進行鞘內注射，但是仍需更多的臨床試驗來探索出合適的鞘內給藥劑量及給葯時間。

五

EGFR-TKI

EGFR-TKI脂溶性好，能一定比例透過血腦屏障，對於EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者可獲得較好的客觀緩解率（ORR）。

吉非替尼單葯治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌伴腦轉移患者的ORR為87.8%，中位顱內無進展生存期（PFS）為14.5個月，中位總生存期（OS）為21.9個月，可顯著延遲腦轉移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為17.9個月。

厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液（CSF）濃度均高于吉非替尼，與吉非替尼相比腦脊液細胞學轉化率增加（64.3％vs 9.1％；p=0.012），提示對NSCLC腦轉移患者使用厄洛替尼的療效可能更佳。同樣有試驗證實奧希替尼在腦組織中分布較吉非替尼和阿法替尼更高。

儘管應用EGFR-TKI對腦轉移患者起到了一定的作用，但為了使腦部的靶向葯濃度達到有效治療濃度，往往需要高劑量的靶向葯。但高劑量靶向葯對外周的毒性較大，因此在腦轉移患者中的應用仍然存在很大的限制。

一項動物實驗顯示，選擇性EGFR 抑製劑AZD3759能100%地穿透小鼠血腦屏障，應用該藥物後，小鼠腦組織及腦脊液中的AZD3759濃度與外周血葯濃度完全相同，腦部病灶有明顯縮小。但是該實驗僅限於動物實驗，亟需進一步的臨床研究加以驗證。

不同EGFR-TKIs的理化和藥理學特徵見下表：

ALK抑製劑

ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。NSCLC患者ALK融合基因陽性率約為5%，中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%～11%。

克唑替尼是一種口服的ALK酪氨酸激酶受體抑製劑，與含鉑雙葯化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高。對克唑替尼治療後進展的患者，可選擇的新型ALK酪氨酸激酶受體抑製劑包括色瑞替尼（Ceritinib）、艾樂替尼（Alectinib）、勞拉替尼（Lorlatinib）等。

不同ALK抑製劑的理化和藥理學特徵見下表：

抗血管生成藥物

貝伐珠單抗是一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的重組人源化單克隆抗體，貝伐珠單抗聯合化療對於非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的。

回顧分析多項臨床研究結果顯示，無論是否應用貝伐珠單抗，腦轉移患者出現腦出血的風險相似，因此聯合貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉移患者也是一種選擇。

六

肺癌領域的免疫治療主要是指免疫檢查點抑製劑（ICI），如尼魯單抗、派姆單抗和阿特珠單抗。ICI主要通過抑制免疫檢查點的活性，改造腫瘤微環境，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答響應，從而達到抗腫瘤目的。

一項Ⅱ期臨床試驗顯示，派姆單抗用於未經治療或進展期的NSCLC腦轉移患者後，腦部緩解率達33%，但是同時免疫治療應用於體力狀況評分較低或有腦轉移的患者時也表現出了較多的不良反應（主要是神經系統癥狀）。

目前免疫治療的實際臨床意義仍然需要進一步的探討，如哪類患者最適合免疫治療，如何克服免疫治療的不良反應，怎樣避免ICI的獲得性耐葯等。

臨床上靶向治療和免疫治療的聯合應用可能會使患者獲益，但鑒於目前NSCLC對靶點抑製劑的高反應率，臨床上還不推薦一線應用免疫抑製劑治療NSCLC腦轉移。

七

肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、噁心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬於腫瘤急症，首先應積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓，其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮痛治療等。

甘露醇

甘露醇通過提高血漿滲透壓，從而減輕組織水腫，降低顱內壓和腦脊液容量及其壓力，可用於治療腦轉移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發生。常用20%甘露醇125 mL~250 mL靜脈注射，依據癥狀每6~8 小時一次，同時嚴密監測血漿電解質和尿量。

糖皮質激素

糖皮質激素是腦轉移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內轉移相關癥狀的作用。其中地塞米松應用最為廣泛，常與甘露醇聯合使用。

常用劑量是10mg~20mg靜脈推注，然後4mg-6mg靜脈注射，每6h重複。高劑量（>32mg/d）有出現消化道出血等不良反應的風險，因此，大劑量應用一般不超過48h~72h。

利尿劑

呋塞米20mg~40mg靜脈推注，依據顱內壓增高程度、 臨床癥狀和24h尿量調整劑量和頻次，但須嚴密監測血漿電解質變化，尤其是低鈉和低鉀血症。

抗癲癇治療

抗癲癇藥物不能減少NSCLC腦轉移患者的癲癇發作次數，因此一般僅用於有發作癥狀的患者，不預防性應用。

參考文獻

[1] SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2018[J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68(1): 7-30. DOI: 10.3322/caac.21442.

[2]馮宇,胡興勝.非小細胞肺癌腦轉移治療的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2018,45(07):331-338.

[3]歐國瑤,張俊傑,林小鳳,徐宏治.非小細胞肺癌腦轉移的治療研究進展[J].中國臨床神經科學,2018,26(02):222-228.

[4]王兆峰,潘灝,易俊,沈勤,朱錫旭,王銳,宋勇,印潔.非小細胞肺癌合併孤立性腦轉移[J].醫學研究生學報,2018,31(01):70-72.

[5] 石遠凱,孫燕等. 中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）[J].中國肺癌雜誌，2017，20（1）：01-13.

[6]Cheng, H; Perez-Soler, R; Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer.[J].Lancet Oncol.2018,19(1):e43-e55.

[7]Bai lon O, Chouahnia K, Augier A, et al. Upf ront association of carboplatin plus pemetrexed in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma. Neuro Oncol, 2012, 14(4): 491-495.

[8]Cortot AB, Gerinière L, Robinet G, et al. Phase II trial of temozolomide and cisplatin followed by whole brain radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases: a GLOT-GFPC study. Ann Oncol, 2006, 17(9): 1412-1417.

[9]Ahn M, Kim D, Kim TM, et al. Phase I study of AZD3759, a CNS penetrable EGFR inhibitor, for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis (BM) and leptomeningeal metastasis (LM). Proc Am Soc Clin Oncol 2016; 34 (suppl): 9003 (abstr).

[10] Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2015; 33: 1881–88.

[11] Arrondeau J, Ammari S, Besse B, Soria JC. LDK378 compassionate use for treating carcinomatous meningitis in an ALK translocated non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9: e62–63.

[12] Ou SH, Sommers KR, Azada MC, Garon EB. Alectinib induces a durable (>15 months) complete response in an ALK-positive non-small cell lung cancer patient who progressed on crizotinib with diffuse leptomeningeal carcinomatosis. Oncologist 2015; 20: 224–26.

[13] Gettinger SN, Bazhenova LA, Langer CJ, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1683–96.

[14] Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, Mehra R, Lu B. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16: e510–21.

[15] Dudnik E, Yust-Katz S, Nechushtan H, et al. Intracranial response to nivolumab in NSCLC patients with untreated or progressing CNS metastases. Lung Cancer 2016; 98: 114–17.

[16] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976–83.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！