新型雙靶點降糖葯降糖效果翻倍，減肥效果提升3倍

《柳葉刀》重磅：史上最強！新型雙靶點降糖葯降糖效果翻倍，減肥效果提升3倍 | 臨床大發現

歐洲糖尿病研究協會（EASD）年會上，一款降糖新葯的臨床試驗結果驚艷了全場：這種還沒有正式名稱，掛著開發名LY3298176的新葯，治療半年就讓2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白下降了接近2%，同時還起到了極好的減肥效果，療效堪稱史無前例！相關論文發表在了《柳葉刀》上[2]。

注射、口服，和血糖作鬥爭就是這麼漫長和費心……

當然，這種療效出色的「雙靶點」新葯，可不是天上掉下來的林妹妹。它的治療靶點之一，是大名鼎鼎的GLP-1。現在的糖尿病治療中，GLP-1類降糖葯和SGLT-2抑製劑、DPP-4抑製劑可以說是三足鼎立。

一旦二甲雙胍控制不住病情，就輪到這些21世紀的新銳出馬了。而除了控制血糖，良好的降體重效果，一直是GLP-1類降糖葯的一大賣點，比如奇點糕們介紹過的索馬魯肽。

肉來如山倒，肉去如抽絲……

而對這些藥物繼續改良，也許還能讓療效更上一層樓。科學家們注意到，人體內存在一種名叫葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）的激素，顧名思義，GIP可以在血糖升高的時候促進胰島素的分泌，從而起到降糖效果。

但是，GIP的調節效果卻會被高血糖輕鬆摧毀[3-4]，單獨使用GIP對糖尿病治療的動物實驗中，幾乎沒見到效果。但如果借著GLP-1降糖葯把血糖壓下去的時機，重新打通GIP這條降糖通路，是否能實現「雙重的喜悅」呢？

德國科學家在2013年最早報告了這種「雙重治療」的初步效果[5]，看來理論上的可能確實有望轉化成新的降糖利器。而禮來公司對LY3298176的開發，也是遵循了類似的思路。不過是騾子是馬，還得拉到臨床試驗當中來遛遛。

組織好臨床試驗，也是門學問

本次登上《柳葉刀》的臨床IIb期試驗，是在波蘭、斯洛伐克和美國的48家醫院開展的，試驗為期半年，研究團隊共招募到318名符合要求（患2型糖尿病、肥胖、飲食運動管理和二甲雙胍治療無效）的患者。

為了驗證不同劑量新葯的效果，患者被分成了六組，其中四組使用1/5/10/15毫克的LY3298176進行每周一次的皮下注射，一組服用安慰劑作為空白對照，最後一組則使用目前GLP-1類藥物中的佼佼者——杜拉魯肽進行治療。

衡量療效的研究主要終點，自然是糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，此外患者的體重、腰圍和空腹血糖水平被列為次要終點。畢竟是雙重靶向葯，降糖又減肥才是王道啊。

測血糖？現在連社區門診都能做糖化了吧……

研究團隊估計，LY3298176這個「毛頭小子」，能和老大哥杜拉魯肽打個平手就不錯了，就算是最大劑量，也只能在降糖效果上有個10%的優勢。但是嘛，這個世界上永遠有著各種各樣的出乎意料。

試驗結果顯示，接受了10和15毫克LY3298176治療的患者，糖化血紅蛋白平均下降了2%和2.4%，是杜拉魯肽組的一倍還多！尤其是10毫克治療組的患者，90%糖化血紅蛋白被控制在了7%以下，成功達標上岸！

而在減肥方面，LY3298176也交出了相當漂亮的答卷：5/10/15毫克治療組患者的體重，分別下降了4.8、8.7和11.3公斤，遠遠超過杜拉魯肽組的2.7公斤，接近40%的10/15毫克組患者體重下降了10%[6]！

嗯……除了不爭氣的1毫克組，5/10/15的治療效果都算不錯

用試驗主持者Juan Pablo Frias的話說，LY3298176的療效簡直是「活久見」，「我還從來沒有在臨床試驗中見到如此好的降糖效果，這次試驗的效果是史無前例的。」而EASD年會上的專家們也同樣覺得，「驚了，簡直不可思議。」[7]

在《柳葉刀》配發的社論中，參與2013年研究的兩位德國科學家也是難掩激動，「雖然這還只是一項26周的試驗，下更多的結論還為時過早，但這無疑是邁向雙靶向，甚至三靶向降糖葯，從而取代單純的GLP-1類藥物的第一步。」[8]

糖尿病的治療創新，真是永無止境啊，雖然LY3298176的臨床III期試驗預計要到2021年才完成。看來，要密切關注即將啟動的SURPASS試驗了，至於更多糖尿病治療上的進展好消息，敬請期待今年全新出爐的《Medical Trend》~

參考資料：

1.Mokdad A H, Ford E S, Bowman B A, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001[J]. JAMA, 2003, 289(1): 76-79.

2.Frias J P, Nauck M A, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial[J]. The Lancet, 2018.

3.Xu G, Kaneto H, Laybutt D R, et al. Downregulation of GLP-1 and GIP receptor expression by hyperglycemia: possible contribution to impaired incretin effects in diabetes[J]. Diabetes, 2007, 56(6): 1551-1558.

4.Mentis N, Vardarli I, K?the L D, et al. GIP does not potentiate the antidiabetic effects of GLP-1 in hyperglycemic patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2011: DB_101332.

5.Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(209): 209ra151-209ra151.

6.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-investigational-dual-gip-and-glp-1-receptor-agonist-shows

7.https://www.medscape.com/viewarticle/902962

8.Stumvoll M, Tsch?p M. Twice the benefits with twincretins?[J] The Lancet, 2018.

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