CAR-T治療後複發？Nature醫學揭示背後的意外

生物探索

編者按

作為免疫治療的明星產品，CAR-T療法已在血液癌中展現出巨大的實力，並得到FDA批准用於治療某些急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。然而近日，有研究團隊發現一例CAR-T治療的特殊病例：ALL白血病患者在接受CAR-T治療後出現了複發！而且，他們證實，引發複發的罪魁禍首是一個特殊的細胞——攜帶有CARs（嵌合抗原受體）的白血病細胞。

CAR T Cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine

這一研究由CAR-T領域的「大牛」——賓夕法尼亞大學Carl H. June教授帶領團隊完成，相關成果發表在《Nature Medicine》期刊。

Carl H. June團隊採用的CAR-T策略是改變患者自身的免疫T細胞——採集至體外利用嵌合抗原受體（CARs）進行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞。一旦被重新注入患者體內，這些改造後的T細胞可以靶向表達有CD19蛋白的癌變細胞。

然而，對於這一特殊案例而言，在製造CAR-T細胞時，原本應該修飾T細胞的 「小車」CAR竟然與白血病細胞結合了！這一個「CAR-癌細胞」在患者體內複製，最終引發ALL複發。

他們分析，白血病細胞上的CAR可能會讓癌細胞有能力掩蓋CD19蛋白，從而逃避免疫治療。而且，缺乏CD19蛋白的白血病細胞會對CAR-T治療表現出抗性。

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特殊病例：CAR-T治療後複發

這名20歲患者在2016年接受了賓大組織的CAR-T細胞治療研究，並在注入CAR-T細胞後得到了完全緩解。遺憾的是，在治療後的9個月，患者病情複發了，最終死於與白血病相關的併發症。

通常，60%的ALL複發都表現出癌細胞不表達CD19的情況。現在，在這一病例中，研究人員發現CD19在患者體內同樣檢測不到。但是，白血病細胞對於CAR蛋白呈陽性反應。

「我們發現，100%複發的白血病細胞都攜帶著CAR。」 賓夕法尼亞大學的血液腫瘤學助理教授Marco Ruella表示道。他們進一步研究發現，這些攜帶CAR的癌變細胞都源於一個「CAR-癌細胞」，是製造CAR-T細胞中意外發生的。

「我們在賓夕法尼亞大學和其他機構接受治療的數百名患者中首次找到這種複發機制，它提醒我們，任何微小的變異都可能對患者的預後產生影響。」 Marco Ruella強調道。

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另一個特殊病例

今年5月，Carl H. June教授團隊同樣發現了一例罕見病例：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無癌（cancer free）。

具體而言，這名患者因為一個特殊的CAR-T細胞在治療後的5年里一直保持著「無癌」的狀態，而由這一特殊T細胞增殖產生的後代一直存在於患者的免疫系統中。

科學家們認為，無論是成功還是失敗的案例，都值得我們深入研究從中獲得經驗，從而讓更多的病人受益。單一的病例有助於我們完善製造CAR-T細胞的複雜過程，以確保長期的緩解。

責編：悠然

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參考資料：1）Penn discovers new, rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy

2）Nature重磅：驚人成果！只用1個CAR-T細胞，讓患者5年「無癌」

3）Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell

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