炎症性腸病癌變的內鏡篩查及化學預防
炎症性腸病患者發生癌變的風險是正常人群的2~5 倍，隨著病程的延長其癌變的累積風險逐漸增加。白光內鏡結合隨機活檢是癌變篩查的通用方法，染色內鏡結合靶向活檢可以減少活檢塊數，增加不典型增生和癌變的檢出率。多數研究認為，5-氨基水楊酸可以降低癌變風險，但仍有爭議，而免疫抑製劑、熊去氧膽酸等其他藥物預防癌變的風險並不確切。
炎症性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) 是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC) 和克羅恩病(crohn』s disease，CD)。在歐美等西方國家，IBD 患病率為0.4%。IBD 近年來的發病率在逐步上升。我國目前仍缺乏詳細的流行病學調查數據，但從就診情況來看IBD 患病人數在逐年增加。
結直腸癌是IBD的嚴重併發症，也是IBD患者死亡的主要原因之一。UC和累及結腸的CD的癌變機制與散發性的結腸癌不同，可能與結腸黏膜長期的慢性炎症刺激引起DNA損傷激活原癌基因表達有關，癌變發生的早期即觀察到p53功能的缺失。除此之外，疾病本身引起的腸道微生態的改變以及免疫抑製藥物的應用也同樣增加了癌變的風險。結直腸癌家族史、累及廣泛結腸、病程超過8年、疾病嚴重程度較高、伴有原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC) 等是IBD患者發生癌變的危險因素。IBD患者結直腸癌的發生率是普通人群的2~5 倍，UC 患者在10 年、20 年和30年發生結直腸癌變的累積風險分別為0.4% ~1.5%，1.1%~5.4%，2.1%~10.8%，CD 發生癌變的累積風險與之類似，Meta 分析合併後的結果顯示，CD 的10年、20 年和30 年的癌變發生率可達2.9%，5.6% 和8.3%。隨著對長病程IBD 患者結腸鏡篩查項目的推廣和5-氨基水楊酸(5-aminosalicylate，5-ASA)等抗炎藥物的廣泛應用，近年來的研究和薈萃分析顯示IBD 患者癌變發生率較前有所降低。筆者對炎症性腸病癌變的內鏡篩查及化學預防闡述如下。
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IBD 癌變的流行病學特點
IBD 相關的結直腸癌變發生率仍有爭議，不同國家、地區和研究時間均有所不同，癌變的發生率可能正逐年降低。2001 年，Eaden 等對116 項研究進行了薈萃分析，結果顯示結直腸癌在UC 患者中的總體發病比例為3.7%，並且與病程長短、累及腸段長度等危險因素密切相關。UC 病史10 年、20 年和30 年的累積癌變風險分別為1.6%、8.3% 和18.4%，而在相應的普通人群中散髮結直腸癌發病率約為5%。 後續有幾項研究也得出了同樣的結論。亞洲地區也得到了與西方國家類似的結果：2009年，一項韓國的研究顯示，結直腸癌變發生率為0.37%，10 年、20 年和30 年的累積結直腸癌風險為0.7%、7.9% 和33.2%，其20 年和30 年的累積癌變風險比同期西方國家的要高，可能與西方國家較高的結直腸癌篩查意識、化學預防藥物的應用、定期結腸鏡篩查和及時手術有關。
CD 的癌變研究相對較少，CD 患者發生癌變的風險與UC 類似，大約是健康人群的2.5~4.5 倍。2006 年，Canavan 等的Meta 分析納入12 項臨床研究，結果顯示，CD 患者10 年、20 年和30 年的累積癌變風險分別為2.9%、5.6% 和8.3%。2013 年一項研究顯示CD 的總體癌變率為3.62%，與UC 類似。但是也有早期的部分研究結果顯示CD 與結直腸癌沒有明顯的關係，研究者認為這可能與其隨訪病程不夠長以及較高比例行預防性全結腸切除有關。
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IBD 癌變的內鏡監測方式及策略
通過結腸鏡檢查早期發現和處理IBD 患者的癌前病變是降低癌變風險最重要的方式。2017 年更新的系統綜述對5 項觀察性研究進行了Meta 分析，證實結腸鏡篩查和監測不僅能夠顯著降低患者的癌變風險和結直腸癌相關的死亡率，還可以提高早期發現結直腸癌的能力，接受內鏡監測組患者和無內鏡監測組患者死亡率的OR 值為0.36(P=0.002)，發生結腸癌的OR 值為0.58(P=0.0009)，其中結腸癌為早期結腸癌的OR 值為5.40(P=0.009)。
2.1 白光內鏡下隨機活檢策略
近30 年來，結腸鏡退鏡過程每隔10 cm 在結腸黏膜四象限隨機活檢已經成為了IBD 結直腸癌篩查的共識。各國的指南在患者開始篩查時間、隨訪間期、活檢塊數等方面進行了建議，主要總結為以下內容：(1) 推薦在疾病發生8~10 年即開始接受結腸鏡篩查項目。(2) 美國胃腸病學院(American College of Gastroenterology，ACG) 和美國胃腸病學會(American Gastroenterology Association，AGA) 均建議結腸鏡篩查的隨訪間期設定在1~3年，英國胃腸病學會(British Society of Gastroenterology，BSG) 和歐洲克羅恩和結腸炎組織(European Crohns and Colitis Organization，ECCO) 的指南對患者進行了危險度分層，廣泛結腸型病變、結腸狹窄、伴有PSC、結直腸癌家族史、結腸異型增生個人史和嚴重的病史較長的結腸炎症等危險因素被應用於IBD 癌變的危險分層中。對於低風險、中等風險和高風險其推薦的隨訪間期分別為5 年、2~3 年和1 年。(3) 結腸鏡退鏡過程中，每隔10 cm 在結腸黏膜四象限隨機活檢，可疑病變部位也需要取活檢，至少留取33 塊活檢標本。儘管幾乎所有的指南都推薦退鏡過程每隔10 cm 在腸腔四象限隨機活檢，但是這一操作發現不典型增生的陽性率並不高。隨機活檢所採集到的標本僅佔全部腸腔表面的0.03%，每1000 塊活檢標本僅有2 塊以下是陽性結果。研究還發現這種活檢策略並不降低病死率和成本效益比。在實際的臨床實踐中，這一隨訪策略的實施推廣程度並不夠令人滿意，一項來自荷蘭的研究顯示僅有27% 的醫師會按照推薦策略獲取超過33 塊活檢標本，另一項調查顯示超過50% 的醫師的取材少於10 塊活檢。
2.2 染色內鏡在IBD癌變隨訪中的價值
隨著內鏡技術的進步，利用染色內鏡進行靶向活檢監測IBD 癌變逐步得到認可，多項橫斷面研究結果顯示，在檢出結腸不典型增生的效能上，與隨機活檢策略相比，染色內鏡可以增加2~3 倍的檢出率。2003 年，Kiesslich 等發表了一項對比白光內鏡隨機活檢和染色內鏡靶向活檢檢出IBD 癌變效能的隨機對照研究，在疾病程度等基線一致的情況下，染色內鏡組不僅減少了活檢塊數，還發現了更多的上皮內瘤變病變(32 例對10 例)。 2013 年Picco 等對比了75 例IBD 患者的染色內鏡和白光內鏡監測效能，發現染色內鏡的檢出率高於白光內鏡(21% 對8%，P=0.007)。2015的一項研究顯示，高清白光結合染色內鏡的檢出率顯著高於單用白光內鏡(26% 對12%)。2015 年發布的SCENIC 國際共識意見得到了美國、加拿大、歐洲和亞洲等胃腸病學會的認可和支持，其特點在於推薦應用染色內鏡監測隨訪IBD 患者癌變情況。2015 年ASGE 發表的指南推薦應用染色內鏡用於IBD 癌變的監測，僅在不能實行染色內鏡時才採用白光內鏡的隨機活檢策略。但是染色內鏡也有相應的問題存在：Gasia等研究顯示染色內鏡的癌變檢出率沒有優於白光內鏡。染色內鏡存在學習曲線，有經驗的內鏡醫師在提高癌變的檢出率上十分重要，不適合基層醫院作為首選。此外，染色內鏡作用有限不能發現浸潤癌，與病理活檢相比容易造成低估病變的嚴重程度，另外染色內鏡不能用於腸道準備差的患者。
2.3 高級內鏡在癌變隨訪中的應用現狀
窄帶成像(narrow band imaging，NBI) 等電子染色內鏡可以觀察到黏膜表面的血管情況，共聚焦顯微內鏡可以將黏膜放大1000 倍達到光學活檢的目的，通過這些高級內鏡靶向活檢在IBD 癌變篩查中可以減少活檢塊數，有可能提高不典型增生的檢出率。早期的幾項小規模研究顯示NBI 結合靶向活檢檢出癌變的效能略低於白光內鏡伴隨機活檢，依據這幾項有限的臨床證據，SCENIC 共識不推薦應用NBI 篩查替代白光內鏡結合隨機活檢來監測IBD 癌變情況。但是近年來隨著NBI 設備的改進，越來越多的研究結果顯示NBI 結合靶向活檢能夠達到染色內鏡和白光內鏡伴隨機活檢的檢出效能。2017 年一項Meta 分析顯示NBI 結合靶向活檢在癌變檢出率上與白光內鏡結合隨機活檢方面差異無統計學意義。2017 年一項Meta 分析里的研究也得出了同樣的結果，NBI 和白光內鏡的檢出率分別為(21.2% 對21.5%，P=0.992)。有關共聚焦顯微內鏡的相關研究較少，僅有一項研究結果顯示結合共聚焦和染色內鏡的靶向活檢比單獨應用白光內鏡可以增加4.7 倍的瘤變檢出率，其推廣應用仍需要更大規模的臨床研究的證實。
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IBD 癌變的化學預防
化學預防已經被證實可降低普通人群中腺瘤的發生率和癌變的風險，5-ASA、免疫抑製劑、腫瘤還似因子-α(TNF-α) 單抗和熊去氧膽酸等藥物有可能降低IBD 患者發生癌變的風險，但是由於缺乏相應的前瞻性大規模研究，其在IBD 患者中的作用仍不確切。
反覆的慢性炎症是引起IBD 發生癌變的主要原因，5-ASA、免疫抑製劑和TNF-α單抗是治療IBD和減輕炎症的主要藥物。5-ASA 能否降低IBD 癌變風險仍有爭議，多項研究結果顯示5-ASA 對IBD癌變具有保護作用，2017 年發表於APT 的一項Meta 分析結果也認為5-ASA 能夠降低UC 患者的結腸癌風險，但是對CD 患者沒有效果。與之相反，部分研究結果顯示5-ASA 並不能起到預防IBD 癌變的作用。免疫抑製劑和TNF-α 單抗預防癌變的研究較少，能否達到預防IBD 癌變的效果還需要進一步研究。
結腸膽汁酸濃度升高有可能引起結腸癌發生，熊去氧膽酸可能通過降低結直腸膽汁酸濃度減少癌變的發生。早期一項事後分析的研究顯示，應用熊去氧膽酸組不典型增生和癌變的發生率降低74%。但是最近另一項回顧性研究顯示長期大劑量應用熊去氧膽酸反而增加了UC 合併PSC 患者結直腸瘤變的發生。有關熊去氧膽酸的大部分研究都是在UC 合併PSC 患者中進行的，其在不合併PSC 的UC 患者中的療效尚不確切。
綜上，IBD 患者的癌變發生率高於普通人群，也是導致患者死亡的主要原因之一。通過結腸鏡篩查項目可以有效降低IBD 癌變的發生率，病史超過8年的患者均應該開始規律結腸鏡篩查。染色內鏡結合靶向活檢可以減少活檢塊數，增加不典型增生和癌變的檢出率，新指南推薦有條件的醫療機構應用染色內鏡進行結腸鏡篩查。5-ASA 等抗炎藥物能否降低IBD 癌變的發生仍有爭議，經濟條件允許的患者可以長期規律應用。
文章摘自：李延青 炎症性腸病癌變的內鏡篩查及化學預防 《中國實用內科雜誌》2018.38（9）：780-783.
作者：李延青 山東大學齊魯醫院消化內科
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