諾獎熱點PD-1療法最新進展

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谷 君 說

2018年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，來自德克薩斯大學的研究者James P.Allison教授和日本京都大學的Tasuku Honjo教授因發現抑制負向免疫調節的新型癌症療法（前者發現針對CTLA-4的免疫檢查點療法，後者發現針對PD-1的免疫檢查點療法）而獲得此獎。

PD-1的免疫檢查點療法

文/towersimper

20世紀90年代，當研究者James P. Allison在加利福尼亞大學的實驗室從事研究期間，他對T細胞蛋白CTLA-4進行了深入研究，其是發現蛋白CTLA-4能作為T細胞制動器角色的科學家之一。

如今，其它研究小組正在研究闡明是否該蛋白能作為治療自身免疫性疾病的靶點。

而研究者Allison有著完全不同的想法，他開發出了一種特殊抗體，能夠結合CTLA-4並且阻斷其功能（見圖）。

如今，他正在研究想要闡明是否阻斷CTLA-4蛋白的功能能夠釋放T細胞的制動，同時釋放免疫系統攻擊癌細胞的能力。

Allison與其同事於1994年進行了首輪試驗，隨後他們又對實驗進行了重複，結果讓人不可思議。

研究者所開發的特殊抗體能夠抑制制動器並且釋放機體免疫系統的抗腫瘤T細胞活性，從而成功治療了癌症小鼠。

1992年，在研究者Allison發現CTLA-4之前，來自日本的研究者Tasuku Honjo就發現了PD-1，其是T細胞表面另外一種特殊蛋白，多年來研究者Honjo一直在探索其功能。

他表示，PD-1與CTLA-4相似，其也能作為T細胞的制動器，但卻有著另外一套作用機制。在動物實驗中，阻斷PD-1或許能作為抵禦癌症的新型療法。

為此研究人員也試圖利用PD-1來有效治療癌症患者，2012年的一項關鍵研究明確了治療多種不同類型癌症的療效。

研究結果非常顯著，研究人員成功治療了一些轉移性的癌症患者，同時讓患者的疾病癥狀得到了長期緩解，而這在以前基本是無法實現的。

最初的研究中，研究人員闡明了阻斷CTLA-4和PD-1的效果，而且其臨床治療效果非常顯著。

研究人員將其稱之為免疫檢查點療法（immune checkpoint therapy），該療法能夠有效改變惡性癌症患者的治療結局。

與其它癌症療法類似，這種療法也會產生嚴重的副作用，有時候甚至會危及患者生命，而這些副作用是由過度免疫反應所誘發的自身免疫反應所致，但其是可以進行控制的。

如今研究人員一直在深入研究來闡明該療法背後所設計的分子機制，他們希望後期能夠開發出副作用較小的改進版療法。

如今，有四種成熟的藥物用於免疫檢查點療法中，它們分別是作為CTLA-4抑製劑的易普利姆瑪（ipilimumab）和tremelimumab，以及作為PD-1抑製劑的派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。

在此，小編就針對PD-1的免疫檢查點療法在近期取得的進展進行一番盤點，以饗讀者。

Nature：重磅！揭示癌細胞抑制抗腫瘤免疫反應新機制---從遠處釋放攜帶PD-L1的外泌體

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現癌細胞釋放生物「無人機」---在血液中循環的被稱作外泌體 （exosome）的小囊泡，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導致T細胞在到達腫瘤並進行戰鬥之前精疲力竭---來協助這種鬥爭。

儘管這項研究主要針對轉移性黑色素瘤，但是這些研究人員發現乳腺癌和肺癌也會釋放攜帶著PD-L1的外泌體。

相關研究結果於2018年8月8 日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response」。

論文通信作者為賓夕法尼亞大學文理學院生物學教授Wei Guo博士和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗室醫學 教授Xiaowei Xu博士。

圖片來自The labs of Wei Guo, PhD, and Xiaowei Xu, MD, PhD, University of Pennsylvania。

這項研究以一種顛覆現有觀念的方式展示了癌症如何採取一種系統性方法來抑制免疫系統。

此外，它還指出了一種新方法來預測哪些癌症患者會對通過破壞免疫抑制來抵抗腫瘤的抗PD1療法（anti-PD1 therapy）作出反應，並提供一種追蹤這類療法治療效果的方法。

癌症治療中最成功的創新之一是使用免疫檢查點抑製劑藥物，這類藥物旨在阻止癌細胞抑制免疫系統而讓腫瘤茁壯成長和擴散的企圖。這類藥物的主要靶標之一是PD-1，即一種位於T細胞表面上的蛋白。

在腫瘤細胞的表面上，它們表達一種被稱為PD-L1的對應分子，它與T 細胞表面上的PD-1蛋白相互作用，有效地關閉了T細胞的抗癌反應。

使用免疫檢查點抑製劑阻斷這種相互作用讓T細胞重新活躍，從而允許它們在腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細胞的能力。

儘管已知癌細胞在它們的表面上攜帶PD-L1，但是在這項新的研究中，這些研究人員發現來自人類黑色素瘤細胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1。

外泌體PD-L1可直接結合T細胞並抑制這些T細胞的功能。鑒定出腫瘤細胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點機制提供了一次重大更新，並對腫瘤免疫逃避提供了新見解。

Nat Med：科學家發現決定免疫檢查點療法抗癌療效的關鍵因素

研究調節SDCs在腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中富集情況的機理將提供新的治療策略。

為此，來自加州大學舊金山分校等機構的研究人員研究了人黑素瘤中的SDCs的富集及其影響因素，結果發現人黑素瘤中SDC的富集與腫瘤內編碼細胞因子FLT3LG的基因的表達相關。

相關研究成果於近日發表在《Nature Medicine》上，題為「A natural killer–dendritic cell axis defines checkpoint therapy–responsive tumor microenvironments」。

FLT3LG主要由小鼠和人腫瘤中的淋巴細胞——尤其是天然殺傷（natural killer，NK）細胞分泌。NK細胞可以在小鼠TME中與SDCs形成穩定的偶聯物。

通過使用遺傳學手段或者藥物清除小鼠體內的NK細胞，研究人員發現NK細胞在通過產生FLT3L正面調節SDCs在腫瘤中的富 集過程中發揮著關鍵作用。

研究人員還發現，儘管抗PD-1免疫檢查點療法主要靶向T細胞，但是NK細胞通常與人腫瘤中的保護性SDCs的含量、病人對抗PD-1療法的響應以及病人總生存期延長有關。

Nat Med：如何更有針對性地使用癌症免疫療法並提高其治療成功率？

這項研究中，研究人員闡明了如何更好地預測哪些患者會對療法產生反應，哪些患者對療法並沒有反應。

關鍵在一種名為PD-1 的蛋白質，其位於人類免疫細胞表面，直到最近研究人員才發現，PD-1或是癌細胞的致命弱點，因為癌細胞能夠吸附該蛋白，從而保護其免於患者機體免疫系統的攻擊。

我們也可以認為，癌細胞穿上了一身迷彩服，而免疫療法就能夠阻斷癌細胞的吸附位點，以便免疫細 胞能夠發現癌細胞並對其攻擊。

這項研究中，研究人員發現，攜帶較多PD-1的免疫細胞能夠最好地檢測到腫瘤所在。

此外，這些富含PD-1的細胞也能夠分泌特殊的信號化學物質來吸引額外的免疫細胞幫助抵禦癌症；因此這些患者或許對免疫療法的反應較好。

Cancer Res：聯合阻斷VEGF和PD-L1或可增強肺癌治療效果

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2176

小細胞肺癌是肺部腫瘤的重要組成部分，具有惡性程度高，倍增時間短，轉移早而廣泛等特點，雖然對化療等方法敏感但極易發生耐葯和複發，並且這種疾病常在發展到晚期才被診斷出來，導致病人的生存受到嚴重限制。

在過去幾十年里，對小細胞肺癌發生的分子機制研究較多，提示可能存在多種基因參與小細胞肺癌的發生。

如何提高對小細胞肺癌的治療效果成為困擾醫生和科學家們的一個難題，最近來自德國的研究人員發現了一種聯合靶向療法能夠達到提高治療效果的目的。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員發現在一個小細胞肺癌的小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1靶向藥物聯合使用比單獨使用抗PD-L1和抗VEGF藥物具有更好的效果。

接受抗PD-L1藥物單獨治療的小鼠在治療後三周出現複發，這些小鼠還伴隨著腫瘤相關PD-1/TIM-3雙陽性T細胞疲勞的表 型。

因阻斷PD-L1而出現的T細胞疲勞表型在給予抗VEGF靶向治療後得到減弱。

研究人員進一步證實對抗PD-L1治療產生適應性抵抗的小細胞肺癌病人的PBMC細胞中存在類似的TIM-3陽性T細胞表型。

研究人員還從機制上進行研究，發現VEGF-A能夠增強T細胞上抑制性受體TIM-3的共表達，表明在對小細胞肺癌病人進行抗PD-1靶向治療過程中VEGF發揮了 免疫抑制作用。

Lancet Oncol：免疫治療藥物的療效竟存在性別差異！

doi:10.1016/S1470-2045(18)30261-4; doi:10.1016/S1470-2045(18)30270-5

根據一項新的研究，來自義大利歐洲腫瘤研究所和米蘭比可卡大學的研究人員通過對涉及11000多人的臨床試驗進行薈萃分析（meta-analysis），發現接受免疫檢查點抑製劑治療晚期癌症的女性患者從中獲得的益處要少於男性患者。

相關研究結果於2018年3月16日在線發表在Lancet Oncology期刊上，論文標題為「Cancer immunotherapy efficacy and patients" sex: a systematic review and meta-analysis」。

免疫檢查點抑製劑通過抑制免疫反應而發揮作用，並且已知會改善轉移性癌症患者的治療結果。

為了觀察免疫檢查點抑製劑是否會對男性患者和女性患者產生不同的影響，這些研究人員收集了20項臨床試驗的結果，這些臨床試驗涉及給予患上黑色素瘤、腎細胞癌、尿路 上皮癌、頭頸癌和肺癌之一的患者服用四種藥物中的任何一種。

這四種藥物分別是作為CTLA-4抑製劑的易普利姆瑪（ipilimumab）和tremelimumab，以及作為PD-1抑製劑的派姆單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）。

儘管相比於沒有接受治療的患者，這些免疫檢查點抑製劑提高了男性患者和女性患者的生存機會，但是男性患者看到更大的益處。

相比於未接受免疫檢查點抑製劑治療的女性患者，用於描述死亡風險的危害比（hazard ratio）在接受免疫檢查點抑製劑治療的女性患者中 為0.86。

然而危險比在接受免疫檢查點抑製劑治療的男性患者當中為0.72，這意味著相比於未接受免疫檢查點抑製劑治療的男性患者，他們具有下降的死亡風險。

相比於接受免疫檢查點抑製劑治療的女性患者，他們具有幅度更大的死亡風險。

Nat Med：腫瘤抑制基因ARID1a或能作為免疫療法療效的新型生物標誌物

前期研究結果表明，ARID1a的突變或能幫助有效預測免疫療法的成功性。

文章中，研究人員首次闡明了ARID1a在調節DNA錯配修復（MMR）上扮演的關鍵角色，DNA的錯配修復時細胞糾正DNA損傷的正常過程。

研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫檢查點抑製劑療法或能成功減輕機體的腫瘤負擔，並且延長攜帶ARID1a缺失腫瘤的小鼠模型的壽命 。

ARID1a的突變頻發於廣泛的癌症類型中，尤其是在某些類型的癌症中常常突變頻率較高（15%-50%），比如卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌和膀胱癌等。

然而大部分突變都會誘發ARID1a功能的缺失，從而就使其成為了一個不太理想的治療靶點。

Front Immuno：突破性研究或解釋了為什麼PD-1腫瘤免疫治療事與願違！

doi:10.3389/fimmu.2017.01289; doi:10.3389/fimmu.2018.00012

來自阿爾伯塔大學的科學家關於PD-1的研究也許解釋了為什麼它會發生錯亂導致1型糖尿病這樣的自身免疫疾病。

圖片來源：University of Alberta

「PD-1在近年來吸引了大量的注意力，是癌症免疫治療的新靶標——理論就是通過關閉PD-1，就可以釋放免疫系統攻擊癌細胞，但是對於它如何發揮作用卻沒有深入的研究。」來自阿爾伯塔大學的Colin Anderson醫生說道，他是阿爾伯塔糖尿病和移植研究所外科醫生。

他的研究團隊的第一項研究表明在胎兒或者新生兒期PD-1就可以調節免疫系統（T細胞）。

「在我們的研究中，我們發現PD-1在T細胞經過兩個學習不攻擊機體自身健康細胞的階段也是很重要的。」第一個階段是T細胞在胸腺中被創造的時候，第二個階段發生在它們遷移至 全身的時候，會經歷一個叫做外周耐受的階段。

該研究團隊最近的研究表明T細胞從胸腺中釋放出來但是還沒完成第二個學習階段的這段時間裡，它們很可能引起自身免疫疾病，尤其是在沒有PD-1的情況下。

NEJM：重磅！派姆單抗大放異彩！作為輔助療法顯著延長3期高危黑素瘤病人無複發生存期！

doi:10.1056/NEJMoa1801005

根據一項最新發表在《New England Journal of Medicine》上的研究，和安慰劑相比，派姆單抗作為一種輔助治療可以顯著延長高風險3期黑素瘤病人的無複發生存期。

這項研究同時在美國癌症研究協會年會上進行了展示。

來自法國巴黎古斯塔夫?魯西癌症校園的Alexander M.M. Eggermont及其同事將完全切除的3期黑素瘤病人隨機分為兩組：一組（514人）接受200 mg派姆單抗治療，另一組（505人）接受安慰劑治療，每三周注射一次，共18次。

研究人員發現在所有的治療病人中，與安慰劑相比，派姆單抗與無複發生存期顯著延長相關（一年無複發率75.4% vs 61.0%，複發或者死亡風險比率，0.57）。

這種相關性也可以在853個病人中的PD-1陽性腫瘤組觀察到（一年無複發率77.1% vs 62.6%，複發或者死亡風險 比率，0.54）。

總體而言，派姆單抗和安慰劑組分別有14.7%和3.4%的病人發生了與治療相關的3-5級嚴重副作用。派母單抗組發生一例與治療相關的死亡。

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