上市一個月售出20多升，這種香甜的改良藥卻殺死了105個美國人

生命是一樁美好的事，但一生中卻經歷著形形色色的疾病。

為了對抗疾病和實現生命的延續，藥物便是人類智慧的偉大產物。

然而，本意是用來治病救人的葯，卻屢次發生事與願違的藥害事件。

上世紀30年代，一款甜如糖漿的抗菌葯推出市場。

一個月後，卻有105人死於這蜜糖般的「砒霜」中。

奇怪的是，這種葯在改良之前曾救治過千百名患者的性命。

而當製藥廠家打算將藥物改良成兒童更容易接受的液體藥劑時，卻出了大問題。

而第一種人工合成的抗菌葯，則集這功勞與過錯於一身。

青黴素是人類發現的第一種抗生素。

但是在早期，如何從青黴菌中提取大量的青黴素卻是個大難題。

其發現者弗萊明的實驗室一個月也僅能生產出一個病人治療用的量。

直到1938年，才有研究人員通過改良菌種來增大青黴素產量，滿足了人們的需求。

青黴菌培養基中產生的青黴素

領域內一個方向的阻礙未必會造成研究的停滯，卻會催生出其他的替代品。

從發現到改良的這十年間，青黴素最早發現的優勢已經蕩然無存。

磺胺類藥物則趁勢捷足先登，成為那幾年中唯一有效的抗菌葯。

粉末狀磺胺葯

要解決提取困難的問題，最直接的手段是從增快青黴菌繁殖速度入手。

而德國病理學家格哈德·杜馬克卻打算人工合成抗菌藥物。

於是，他便帶領團隊在拜耳公司的實驗室開展研究。

哈德·杜馬克

細菌生長繁殖的時候需要一種對氨基苯甲酸的生長代謝物質。

它在相應酶的參與下合成葉酸*。

再通過進一步反應合成出催化蛋白質和核酸合成需要的酶。

*註：葉酸是機體內所有細胞正常發揮功能必須的B族維生素，充當信號分子刺激細菌細胞增殖分化。

細菌生長

而磺胺全名叫做對氨基苯磺醯胺。

這兩種物質不僅名字相似，結構上也有掩人耳目的效果。

在細菌體內的酶就常常把兩者混淆。

這也恰恰是成了人類應對細菌的攻破點。

磺胺結構式

當加入了磺胺後，細菌便把磺胺誤當成對氨基苯甲酸。

在合成葉酸的環節順利完成了狸貓換太子的頂包操作。

這時合成的「假葉酸」將無法再進行下一步反應。

於是，細菌就因代謝發生紊亂而不能生長和繁殖，卻不會造成細菌死亡。

能合成葉酸的鏈球菌

但由於人體不能合成葉酸，而必須從食物中獲取。

磺胺並不會影響人體細胞的葉酸代謝，也就讓攻擊具有了針對性。

以磺胺為母體研發的藥物，也就被稱為了磺胺類藥物。

1932年，杜馬克報道的第一種行之有效的磺胺類藥物——百浪多息。

經過實驗證明，服用過百浪多息的鼠、兔不會再受到鏈球菌和葡萄球菌的感染。

5mL裝的百浪多息

經過進一步的研究表明，它也可以用於對抗人類體內的細菌感染。

磺胺葯抓住了葉酸這個把柄之後便讓人類扭轉形勢，找到了對微生物的剋制手段。

它不僅能用於治療細菌感染，後來還被廣泛用於一些真核病原體引起的感染。

例如惡性瘧原蟲、卡氏肺孢子蟲等疾病。

含有惡性瘧原蟲的血塗片

這是第一種人工合成的抗菌藥物。

各大製藥公司自然不會錯過這場利益的爭奪戰。

當時他們把藥物製成傳統的膠囊狀、片狀或粉末狀。

二戰初期常用粉末狀磺胺葯塗覆傷口

然而正當人們滿心歡喜地依靠磺胺葯展開與細菌的抗戰。

一場意想不到的災難卻悄然降臨。

1937年，麥基森爾公司察覺出液體的藥劑或許是一個商機。

在千篇一律固體磺胺葯的市場中出奇制勝，重新開拓一片市場。

於是一個艱巨的任務就交到了主任藥師瓦特金斯身上。

他要把固體的磺胺藥用有機溶劑溶解成液體，研製出磺胺酏。

而「酏」則表示含有酒精成分的藥品。

麥森吉爾公司舊址

將固體藥品完成液體藥劑的轉變，最直接的方法就是進行溶解。

一般來說，乙醇是安全的首選有機溶劑。

它因為具有強大的溶解能力而被稱為萬能溶劑之一，而且安全無毒。

但乙醇的價格相對較貴，出於企業利益而言考慮，這似乎不是最佳的選擇。

於是瓦特金斯抖了個機靈，改用二甘醇（DEG）來代替乙醇。

經過試驗，他制定了一個合理的配比：10%磺胺，72%二甘醇和16%水的溶液。

而液體藥劑相對比片狀葯停留在口中的時間更長、覆蓋更廣。

因此口感也是尤為關鍵的一項體驗。

為了提升口感體驗，他加入了覆盆子提取物、糖精、莧菜和焦糖等成分調味。

這就是那剩餘2%的配比。

商業中的利潤爭奪可都是分秒必爭的事，研發與發售都刻不容緩。

當年9月，一經研發成功，公司就製作240加侖（1加侖約為3.8升）的磺胺酏準備售賣。

從理論上說，變為液體的新葯在藥效上仍然強勁，而味道上卻更容易讓人接受。

液體狀的磺胺類新葯採用玻璃瓶盛裝。

香甜的糖漿口味讓人對這種液體藥劑更增加了幾分好感。

給兒童服用液體藥物也相對容易一些。

果然，剛推出的磺胺酏在市場上很吃香。

新葯發售一個月內就有353人服食過磺胺酏藥劑。

然而，商業上的成功僅僅維持了一個月。

豐厚的利益誘惑與治療的光環背後，卻籠罩著死亡的陰霾。

藥店

10月中旬，幾起因腎衰竭而死亡的病例粉碎了新葯研製成功的喜悅。

一位紐約醫生通知美國食品藥品監督管理局（FDA），稱有8名兒童和1名成人以相同的腎衰竭癥狀死亡。

此後，據統計總共有105人死亡，其中包括34名兒童和71名成人。

這起事件引起了FDA的重視和詳細調查。

調查發現，死者無一例外地都服用過磺胺酏藥品。

因此不難推測，出問題的就是這種新研製的藥物。

那個年代流行的酏劑廣告

但為何片狀、粉狀和膠囊藥物都出現良好且安全的療效。

偏偏將藥物溶解為液體之後，卻造成死亡的惡劣後果呢？

出問題的顯然不是原本發揮藥物作用的磺胺製劑。

審查範圍也就被縮小到了磺胺被溶解的過程中使用的輔料上。

經過對研製過程的一一排查，美國醫學協會最終將目光鎖定在作為溶劑的二甘醇上。

早在19世紀末期，二甘醇就被發現是一種良好的化學溶劑。

在商業上普遍被用作工業溶劑、汽車發動機防凍劑、黏合劑等用途。

它與乙醇同屬醇類，物理性質也有些類似，價格卻低廉得多。

因此歷來都有生產商家將其作為乙醇替代品混用的現象。

二甘醇結構式

但它具有的動物毒性卻鮮有人知悉。

其實在磺胺酏事件之前，就有實驗驗證了它的致死性。

最早在1930年，Jama就報道過二甘醇致死的病例。

而在1931年，Von Oettingen等人用50%的二甘醇溶液注射小鼠皮下組織。

發現只要5ml/kg的量就足以使小鼠致死。

雖然目前二甘醇的毒性機理尚不清楚，但卻能觀察到其具有很強的腎毒性。

二甘醇進入人體後分布於各器官，而最主要聚集在腎臟中。

而大部分的二甘醇將以原形隨尿液排出。

但一部分的二甘醇卻能在酶的作用下最終氧化為2-羥基乙氧基-乙酸。

正是這種物質導致了腎衰竭、肝損害以及中樞神經系統損害等嚴重問題。

而在急性腎衰竭的危害下，死亡也就隨之而來。

腎臟工作過程

二甘醇的毒害性並不是需要重新研究的新發現。

只需要稍微仔細地查閱文獻即可獲知。

但是在時間就是金錢的藥品爭奪戰中，瓦特金斯並沒有考慮周全。

磺胺酏投放市場之前甚至沒有經過動物實驗的試驗過程。

在利益與安全之間，前者被放在了放在了更重要的位置。

而且當時對於新葯的檢驗流程並不嚴謹。

因此這一次事件的發生，其實是製藥公司與監管部門雙方的共同錯失。

但凡任何一個環節多一份嚴謹與考慮，也許就不會產生這樣的惡果。

錯誤釀成的死亡結果已經無法彌補。

而當時的當務之急，就是要儘可能地追回已售出的磺胺酏，避免更多的人受到傷害。

這起藥害事件是美國歷史上危害最嚴重的事件之一，因此得到了FDA高度重視。

當時出動了FDA幾乎全部相關領域的工作人員，與製藥公司的人員一同尋找購買者，追查每一瓶葯的去處。

美國FDA

最終麥森吉爾公司召回了234加侖的磺胺酏藥劑。

只有6加侖的使用就已經造成如此嚴重的後果。

如果240加侖的磺胺酏全部流通出去，估計將造成超過4000人的死亡。

而這次事件也給醫藥品監督和不完善的制度敲響了警鐘。

在博物館中展覽的磺胺酏

由於沒有相關的法規進行懲治，麥森吉爾公司只能被揪住藥品名稱上的毛病。

「酏」類的藥品說明其中含有酒精成分，但「磺胺酏」中的乙醇卻被二甘醇替換。

因此它被告以「摻假及貼假標籤」的罪名，罰款26100美元。

平均下來，每位死者只能分到大約240美元。

而主任藥師瓦特金斯在等待審判期間，無法忍受內心的愧疚與煎熬，在自家的廚房裡持手槍自殺了。

麥森吉爾公司創始人Samuel Evans Massengill的墓碑

事件之後，這類藥害事件在全國都受到密切關注。

1938年，羅斯福總統簽署了《食品、藥品與化妝品法案》，嚴格監管三類產品在市場中的流通。

同時，法案中要求新葯上市前必須提交藥物毒性實驗結果給FDA審查。

關於藥物的安全問題才得到進一步的有效解決。

《醫藥學梗概》中記錄了這次藥害事件

而人類被二甘醇的死亡陷阱絆倒遠不止這一次。

1995年，海地一家醫藥公司使用被二甘醇污染過的原料製備退燒藥。

結果導致至少86例兒童發生腎衰竭，其中76人死亡。

2006年，我國廣州發現了6名肝病患者出現無尿症的癥狀。

據調查發現，他們使用的亮菌甲素注射液中，溶媒丙二醇被二甘醇代替了。

這些注射液已經被64人使用，其中也出現了數起死亡案例。

類似的事件一再出現，歷史的車輪滾過卻沒有留下死亡的教訓。

傷害的持續與重複也展現了人性醜惡的一面。

檢驗尿蛋白含量以鑒定腎病

人的一生中面臨無數的疾病。

藥物作為基於救治目的而被研發出來的產品，理應站在人類健康的一邊。

但歷史上屢屢發生的藥害事件卻不免讓人心寒。

面對副作用，甚至死亡而萌生出質疑與惶恐。

醫者之心未必萬無一失，而在完善制度保障下的良心藥品，才值得信任。

*參考資料

蔡皓東. 1937年磺胺酏劑(含二甘醇)事件及其重演[J]. 藥物不良反應雜誌, 2006, 8(3):217-220.

Jef Akst.The Elixir Tragedy, 1937[J]. The Science. 2013.

Wikipedia:Sulfanilamide.

SteveSilverman. Elixir of Death[J]. Useless Information. 2017.

作者系網易新聞·網易號「各有態度」簽約作者

內容為【SME】公眾號原創，未經授權禁止轉載

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！