JACC：天選之人！哈佛科學家在人體內發現神奇的基因突變，與肥胖發生率降低57%、糖尿病發病率降低42%、死亡風險降低34%有關

基因變異可能賦予人類神奇的能力。

早在上世紀，科學家就發現有些北歐人身上CCR5基因的變異使得免疫細胞對HIV有天然的抵抗力。而就在2018年6月，中國科學家在哈薩克族人體內發現LIMA1基因上的突變，讓他們能明顯減少對膽固醇的吸收，降低得高血脂風險。

最近，由美國哈佛大學Scott Solomon博士帶領的團隊在一個25年的臨床隊列研究中發現，某個基因上的一些突變能明顯減少小腸對葡萄糖的吸收，並長期改善心血管代謝能力。

不僅如此，他們還發現帶有這些突變的人，肥胖發生率降低了57%，糖尿病和心力衰竭發生風險分別下降42%和47%，甚至在這個臨床研究的時間內，死亡風險降低了34%！這項研究發表在近期的頂級醫學期刊《美國心臟病學會雜誌》上[1]。

很顯然，這個發現對於生活在社會的人具有重要意義。因為在原始社會時，由於食物匱乏，人類進化出了強大的葡萄糖吸收能力。但是，這個能力使人類在現代社會遇到了麻煩，充足食物使人們吸收了過多的葡萄糖，使得血糖含量過高，從而引發了很多疾病。

Solomon博士

科學家們在研究罕見病 「葡萄糖-半乳糖吸收不良症」時，發現其是由鈉-葡糖糖共轉移蛋白（SGLT1）的編碼基因發生了突變引起的。基因突變使得SGLT1蛋白失去功能，在新生兒中會引起嚴重的嚴重腹瀉，脫水和吸收不良癥狀[2]。

後來研究發現，這個鈉-葡糖糖共轉移蛋白（SGLT1）乾的是幫助小腸吸收葡萄糖和半乳糖的活，作用可以說相當重要[3]。

有意思的是，科學家在普通人SGLT1基因上的其他位點也發現一些突變，這些突變被證明會影響SGLT1蛋白的功能，進而影響對葡萄糖的吸收，卻不會導致「葡萄糖-半乳糖吸收不良症」[4]。

SGTL1蛋白的作用

這個現象引起了Solomon博士的好奇。他猜測這些突變會損壞SGLT1蛋白的功能，但破壞力又沒那麼大，使得蛋白還保留了一些基本功能。這使得小腸在飯後吸收的葡萄糖更少，進而減少了身體的熱量攝入。

Solomon博士想到這個功能受損的SGLT1蛋白可能有助於解決高血糖的問題。於是，他帶領團隊進行深入研究。

既然這些突變就存在於普通人中，那直接在人群中進行研究或許是最好的方式。

恰好美國正在進行一個叫「社區動脈粥樣硬化風險（ARIC）」的臨床隨訪研究，隨訪的中位數是25年，參與者的年齡在45-64歲之間。他們的年齡，性別，種族以及身體的各項指標都有被記錄。研究評估的結果是糖尿病診斷、糖尿病藥物治療、死亡和心力衰竭。

試驗過程

研究者們在ARIC隊列中選擇了8 478名參與者，其中5687人是歐裔美國人，2791人是非裔美國人。他們對所有人進行全外顯子測序，鑒定出了攜帶有SGLT1錯義突變的人。

隨後，給這些參與者進行葡萄糖耐受測試。檢測結果顯示，在歐裔美國人中，攜帶特定 SGLT1錯義突變的人，血糖含量更低，並且葡萄糖耐受能力的受損情況也更輕。這個結果在非裔美國人中被重複，並在一個包括6784名芬蘭人的隊列中得到驗證。

含有錯意突變的SGLT1基因在人體中的功能已經得到確認，那它到底對人體健康有什麼影響呢？

研究者們分析了ARIC隊列參與者的SGLT1基因突變與身體指標的關係，發現了令人驚喜的結果。

他們通過一種特定的方法測算得知，這些功能受損的SGLT蛋白，能使攜帶者在過去25年間，飯後2小時的血糖含量下降20 mg/dl。分析隨訪記錄發現，這些突變攜帶者的肥胖率比非攜帶者低57%，糖尿病風險降低了42%，心力衰竭風險降低47%，而在這25年間，死亡風險降低了34%。

SGLT1功能缺陷突變是有益突變

由此可見，SGLT1基因的這些功能缺陷突變，確實能夠降低飲食引起的高血糖，使心血管代謝功能得到長期保護，而且還可能延長人的壽命。這個結果有助於指導開發針對SGLT1蛋白的藥物，治療代謝相關的疾病。

雖然目前缺少SGLT1特異性抑製劑的臨床證據。但是，一個好消息是市場上存在SGLT1/SGLT2的抑製劑，這個藥物的臨床2期和3期結果與本研究的結果一致[5]。

這個研究結果在不同人群中都得到了驗證，顯示這些突變的作用具有普遍性，更加加強了開發相應藥物的意義。

當然，作者也表示這個研究只包含了兩個族群，後面還需要擴大研究隊列，以使結果更加準確和可靠。另外，考慮到SGLT1基因在飲食中的作用，還需要評估其對不同飲食習慣的人群的影響。

在人群中針對不同基因變異的研究，已經給我們帶來了這麼大的驚喜，顯然，裡面還有更大的潛力可以挖。不知道奇點糕身上是不是也有這種神奇的突變呢？

編輯神叨叨

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參考文獻：

[1] Sara B. Seidelmann, Elena Feofanova, Bing Yu, et al, Scott D. Solomon. Genetic Variants in SGLT1, Glucose Tolerance, and Cardiometabolic Risk. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72 (15)

[2] Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, Wright EM. Glucose/galactose malabsorption caused by a

defect in the Nat/glucose cotransporter. Nature 1991;350:354–6

[3] Lam JT, Martin MG, Turk E, et al. Missense mutations in SGLT1 cause glucose-galactose malabsorption by trafficking defects. Biochim Biophys Acta 1999;1453:297–303

[4] Martin MG, Turk E, Lostao MP, Kerner C, Wright EM. Defects in Nat/glucose cotransporter

(SGLT1) trafficking and function cause glucosegalactose malabsorption. Nat Genet 1996;12: 216–20

[5] Zambrowicz B, Ogbaa I, Frazier K, et al. Effects of LX4211, a dual sodium-dependent glucose cotransporters 1 and 2 inhibitor, on postprandial glucose, insulin, glucagon-like peptide 1, and peptide tyrosine tyrosine in a dose-timing study in healthy subjects. Clin Ther 2013;35:1162–73.e8.

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本文作者 | 低溫藝術家

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