心臟病、乳腺癌和基因有多大關係？一種新方法能給你的患病風險精確打分

660萬——這是卡西瑞桑(Sekar Kathiresan)在計算一個人患冠狀動脈疾病的風險時所觀察到的人類基因組點數。他發現，在這些選擇的點位上，不同人DNA字母差異的組合，可以用來輔助預測一個人是否會死於這種世界範圍內的主要致命疾病。所有人都在猜測，DNA裡面的C、T和G到底對應些什麼。卡西瑞桑則斷定：「你可以根據從這些生下來就固定不變的東西，劃分出不同人的心臟病發作軌跡。」

身為波士頓麻省總醫院遺傳學家的卡西瑞桑，並不是唯一一個統計DNA異常變異數的人，但他開發的多基因風險評分是尋找常見疾病遺傳因素最前沿的方法之一。在過去20年里，研究人員一直在努力解釋心臟病、糖尿病和精神分裂症等疾病的遺傳性。多基因風險評分將基因組上數千萬個點位的微小(有時是無窮小的)影響加在一起，創造了一類迄今為止最強大的基因診斷方法。

這一方法的成功得益於大量資源豐富的隊列研究和大型數據存儲庫，比如英國生物銀行，它收集了數十萬人的大量健康信息和DNA數據，並且最近宣布向外界開放這些信息。過去1年發表的一些研究，通過綜合這些來源的信息、分析100多萬參與者的數據，增強了科學家探測微小影響的能力。

支持者說，多基因評分可能是基因組醫學的下一個重大進展，但這種方法引起了相當大的爭論。一些研究從倫理方面對如何打分提出了質疑，還有批評者擔心，人們在解讀測試中出現的複雜、有時模稜兩可的信息時會產生問題。由於測試的主要生物物種缺乏種族和地理多樣性，目前的基因篩選工具可能只對資料庫中所代表的種群具有預測能力。

英國牛津大學遺傳學家麥卡錫(Mark McCarthy)說:「大多數人都希望對此進行一場正式的辯論，因為這引發了各種邏輯、社會和倫理問題。」不過即便如此，多基因評分的概念仍在迅速流行起來，且至少有1家美國公司已經開始向消費者提供多基因評分。

澳大利亞昆士蘭大學遺傳學家維斯切爾(Peter Visscher)對這一趨勢持樂觀態度，但仍對進展的速度感到驚訝。他表示:「我完全相信，這將比我們想像的要快。」

風險計算

當研究人員在本世紀初描繪了第一份簡單的人類基因組時，許多人預計這將掀開一場醫學革命的序幕。遺傳學家開始從基因上，對某人患病而另一個人沒有尋求解釋，方法很簡單：將一組病人與正常人進行比較，並尋找他們DNA的差異。這種變異通常以DNA -字母交換的形式出現，稱為單核苷酸多態性或SNP。如果患有某種疾病的人在某一特定位置有T而其他人有C，這表明SNP在某種程度上與疾病有關。

這些被稱為全基因組關聯研究(GWAS)的方法很快流行起來。但經過多年的探索，科學家們仍只能解釋一部分常見疾病的遺傳風險。加州拉霍亞斯克里普斯研究所遺傳學家托卡曼尼(Ali Torkamani)說，事實證明，患病條件中的大多數與SNP的聯繫，比科學家們最初預期的要多得多，要找出哪個點的關聯性最強很麻煩。

更糟糕的是，大多數變異的風險都非常低——只有在調查大量人群時才可察覺。英國欣克斯頓歐洲生物信息學研究所主任伯尼(Ewan Birney)表示:「我們並沒有像一些人天真地認為的那樣，擁有可以提高預測水平的樣本量。」到2007年，遺傳學家們開始擔心他們所謂的「遺傳缺失」。很明顯，這些條件中的許多都有遺傳成分，但GWAS並沒有捕捉到太多。

幸好，事情正在向好的方向發展。卡西瑞桑說，由於可以訪問大量的數據集，加上數據分析技術的進步，科學家們在計算微小風險方面做得越來越好。

他在8月1日提供了一個典型例子，那就是他的用來生成660萬SNP分數的技術。他和他的團隊先是從2015年的元分析中提取了數據，該分析綜合了48個GWAS，其中包括61000名冠心病患者和12萬名對照組。然後，他們在英國生物銀行29萬人資料庫上試驗了他們的多基因預測因子，結果顯示，得分最高的一部分人，比其他人群罹患該疾病的數量高出數倍。例如，在2.3萬人中，得分最高的人群有7%的人患有冠狀動脈疾病，而剩下的人群中這一比例為2.7%。該研究小組還對其他4種疾病進行了類似的分析，包括炎症性腸病和乳腺癌，每次都確定了一組得分特別高的人。

（圖片來源於《自然》）

這篇論文受到了多位研究人員的讚揚，多基因風險評分在理論上已經可以用於臨床。卡西瑞桑說，用分數識別高危人群的能力與現有的醫學風險評估方法是一致的。「本質上，你是認識到了冠狀動脈疾病個新的危險因素。」

當然，他的研究在登上頭條的同時，也引發了一些爭議，主要原因還是這個風險評分系統包含的變數太多了。約翰霍普金斯布隆伯格公共衛生學院生物統計學家查特基(Nilanjan Chatterjee)認為，660萬個SNP中，實際上只有一小部分和預測真正相關。大多數變數的風險很小，甚至可以忽略不計，但是在系統中，它們還是被賦予了一定權重。

雖然從學術角度看，是否包含這些影響微小的變異並不重要，但有一些人擔心，加入數以百萬計沒有任何作用的變數，可能會削弱公眾對分數的信任。埃默里大學流行病學家詹森(Cecile Janssens)說，她對這項研究並不感興趣。她擔心的一個問題是，用於計算最終分數的幾百萬變數並沒有顯著提高結果可信度，相比之下，只有74個SNP與疾病聯繫最緊密。如果這些分數要用於臨床，她說，「分數的可信度也很重要。」

具體施用

除了有卡西瑞桑這樣主要研究遺傳風險的人，還有不少人在研究多基因評分如何補充現有的風險評估。2013年，赫爾辛基大學統計遺傳學家李帕第(Samuli Ripatti)發現，將多基因風險評分與冠狀動脈疾病的傳統風險因素(如高體重指數和高血壓)相結合，可以提高疾病預測的準確度。李帕第說，這種能力是多基因風險評分的最大優點。

除了研究中主要提到的心臟病，遺傳風險評分還可以改善乳腺癌等疾病的篩查機制。在美國，目前醫學人員建議女性從50歲開始接受乳房x光檢查，但如果能在年齡更小時確定某些風險，她們可能會從早期篩查中獲益。在2016年，查特基開發了一個乳腺癌模型，該模型既包含了傳統的風險因素，也包含了從大約90個SNP中計算的多基因評分。根據這些分數，他預測，在40歲的女性中，有16%的人的風險與50歲的平均風險相當——這表明她們可以從40歲就應該接受檢查。這個團隊現在正在其他數據集上測試它的模型，並使用更多的SNP，看看這些預測是否成立。

（英國生物銀行的基因樣本，圖片來源於《自然》）

與此同時，位於猶他州鹽湖城的個性化醫藥公司Myriad Genetics已經開始在給女性用戶的分析結果中加入乳腺癌的多基因風險評分。在有乳腺癌家族遺傳史的女性中，只有約10%存在與疾病有關的有害單基因突變，對剩下的90%，公司會返回一個分數，告訴他們，根據多基因組合風險、歷史和生活方式等因素，她們患乳腺癌的可能性。Myriad首席科學官蘭奇伯里(Jerry Lanchbury)說，這種評分方式的其中一個優點，是它可以為每個人提供一個結果。雖然目前的重點是識別高風險的女性，但在未來，這些分數也能被用於分辨那些風險低於平均水平的人，這些人就不必再進行那麼多次乳房x光檢查。「我們即將進入一個可以為每個人提供精確醫療結果的世界，」 蘭奇伯里說。

數據為先

關於多基因評分，最普遍存在的一種抱怨是，它拋棄了生物學而傾向於統計學，使其在藥物開發上無所作為。但是，這些研究可以為深入研究個體變異、研究它們影響哪些基因以及可能導致疾病的機制提供一個起點。

這種手段的最大意義在於，它理清了哪些變異實際上產生了某種特定的特性或疾病，哪些只是湊數的。與一種疾病相關的SNP不一定是它的病因;它可能只是意味著，這種變異往往和與之直接相關的基因組的另一部分一起遺傳。例如，按照卡西瑞桑估計，他發現的660萬個SNP中只有6000個與冠狀動脈疾病有因果關係。麥卡錫說，隨著樣本量的增大，分離這些變異變得越來越容易。

還有很大一部分基因風險是目前的研究無法解釋的。李帕第估計，許多常見疾病的30-50%的風險是遺傳的，其餘大部分是由環境因素決定的。但是遺傳缺失的問題仍然存在，根據經驗，GWAS目前可能占患病遺傳風險的三分之一到三分之二。托卡瑪尼說，隨著樣本量的增加，研究人員可能會發現更多的變異對風險的影響，儘管其影響力在遞減。「在某種程度上，你將不再從額外的遺傳風險因素中獲得太多的效用，」他說。更多的遺傳風險可能需要通過全基因組測序得到。目前，GWAS的研究主要使用的是只對部分基因組進行測序的陣列，但隨著全基因組測序變得更便宜、更廣泛，一些不太常見的變體也可能被找到。

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